ASCOT最新亚组研究——CAFE研究的临床意义
ASCOT研究为临床选择联合降压治疗方案提供了循证医学证据。该研究结果显示,具有心血管疾病危险因素的高血压患者采用以钙通道阻滞剂(CCB)为基础必要时加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的治疗方案,其疗效优于以阿替洛尔为基础必要时加用利尿剂的疗效。这一优势尤其在患者治疗早期达标时最为显著。此外,ASCOT-BPLA分支研究还显示出,在降压治疗基础上加用他汀类药物可进一步减少心血管事件,说明在降压的同时纠正同存的危险因素,尤其是脂质代谢紊乱是必要的。
2005年11月3日,在美国心脏学会(AHA)年会上,Late Breaking Session发布了ASCOT最新的亚组研究——CAFE(Conduit Artery Function Evaluation)结果,并于2006年3月7日正式发表在Circulation(2006,113;1213)上,这有助于解释以氨氯地平为基础的治疗方案优于以阿替洛尔为基础方案的原因。
CAFE亚组研究的目的为:①主要评估上述两种降压方案对中心动脉压(CAP)及外周肱动脉血压(PBP)的不同影响。②评估CAP是否可作为心血管事件的独立预测因素。
目前研究已经证实,经历过心血管事件的患者常同时存在总心血管危险因素,包括高血压、胆固醇水平、年龄、吸烟等,其中高血压是致死的最主要原因,其次是吸烟和胆固醇水平。收缩压(SBP)常作为发生心血管事件的最主要临床预测指标,一般以袖带法测定血压即PBP,而CAP是指对心脏和中心动脉的压力,即主动脉内压力,它在靶器官损害过程中起决定性作用。年轻的高血压患者动脉弹性较好,CAP要低于PBP水平。年龄增长、同存心血管危险因素、动脉粥样硬化或动脉僵硬度的增加、糖尿病使CAP与PBP间的差异越来越小。PBP常作为CAP的替代指标,以导管CAP最为精确,但它常由桡动脉脉搏曲线计算而得出,至今尚未证实这种计算能较精确地反映CAP的实际情况,也未证实其比外周血压作为心血管事件的预测因素更可靠。
CAFE亚组的设计与ASCOT总体设计相似,用平面压力计测量CAP。在血压稳定1年后,每6个月测量CAP1次直至该试验结束。该压力计记录10秒钟桡动脉脉搏波群,然后由计算机通过一固定函数转化为中心动脉脉搏波,计算出中心动脉的SBP和舒张压(DBP)、反射波增压(augmentation pressure)及反射波增压指数(augmentation index),并用于外周动脉压力波分析,以评估药物降压作用及对大动脉弹性的影响。
从ASCOT整体研究人群中随机选取2199例患者,其选取特征与整体ASCOT研究基线资料相匹配,只是CAFE亚组随机选用的降压药、调脂药物与阿司匹林所占比例更多些。
该研究结果显示,①两组降低肱动脉血压的幅度相似,②阿替洛尔组的中心主动脉收缩压(4.3 mmHg)与中心主动脉脉压(3.9 mmHg)显著高于氨氯地平组,③阿替洛尔组的中心主动脉输出动脉波(P1高度)显著低于氨氯地平组,④阿替洛尔组的脉搏波增强和反射波在中心动脉压力波所占百分比显著大于氨氯地平组(表1)。
就心血管事件的影响而言,ASCOT研究的总结果显示,与以阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比,以氨氯地平为基础的降压方案在减少心血管事件方面的结果见表2。
两组CAP差异是否具有重要的临床意义?为此研究者进行了COX比例风险回归分析。在获取ASCOT研究终点事件的发生情况后,对复合终点进行事后定义,包括心血管事件复合终点、心血管操作和肾功能损害(都是ASCOT研究事先定义的有效终点)。总事件数为305件。
临床事件的变量包括心血管事件、心血管操作和肾功能损害。用Model1、2、3对其进行评估,即Model 1评估进入随机分组后接受治疗的所有患者的临床事件, Model 2评估首次测量CAP时患者发生的临床事件,Model 3用来去除首次测CAP之前发生事件的患者,分析结果见表3。
COX比例风险模型对临床终点进行分析(根据基线变量进行校正),校正的基线变量为年龄与 基线危险因素,包括周围血管病、糖尿病、心电图或超声心动图诊断的左室肥厚、缺血性心脏病、脑血管病史、微量蛋白尿或显性蛋白尿、TC/HDL>6、CHD家族史、男性、年龄>55岁、吸烟。经过校正后只有中心脉压与终点相关。由于CAFE亚组研究人群基本特点与总体ASCOT人群相似,因此CAFE研究结果也可代表总体研究结果。
以氨氯地平为基础组在降低中心动脉压和脉压方面要优于以阿替洛尔为基础组,这恰好解释了两组的PBP降幅相似但氨氯地平组在减少心血管事件方面却明显优于阿替洛尔组的原因。
那么为什么氨氯地平组可更显著地降低中心动脉压与脉压?正常情况下,动脉系统顺应性好,脉搏波传导速度正常,反射波主要落在主动脉压力波的舒张期,提高了舒张压而不增加收缩压,这有助于冠脉的灌注而不增加左室射血负荷。动脉系统管壁硬度增加,顺应性下降,波反射速度加快,反射点近移,结果反射波提前落在外周动脉、主动脉的收缩中晚期,中晚期收缩压增高,致左室射血负荷增加,同时外周动脉压力波舒张期失去了反射波的协同作用,压力衰减加速,舒张压下降,使冠脉舒张期灌注值下降(见图1、2)。
阿替洛尔组保持较高的中心动脉压与脉压,是由于输出压力波增加或反射波压增高而导致输出压力波增大。这是由于①动脉僵硬度增加,脉搏波速度加快,氨氯地平可减少PWV(脉搏波速率),②氨氯地平可使压力波向远端转移,在收缩期减少压力波反射,③最主要的是氨氯地平延长左室射血时间、延缓输出压力波峰值,在收缩期反射波会增大输出压力波。
中心动脉压和血流动力学参数与临床结果关系包括所有心血管事件+肾脏损害,氨氯地平组下降了16%(P<0.001),致死性与非致死性脑卒中下降77%(HR=0.23, P=0.0003),总心血管死亡下降16%(HR=0.84,P< 0.0001),总死亡率下降16%(HR=0.84 , P< 0.0001),糖尿病发生率下降30%(HR=0.70,P< 0.001)。
CAFE亚组研究入选人群以白人男性为主,入选患者有3个危险因素,平均年龄为63岁,根据Framingham的10年随访结果,心血管事件<20%属中危而非高危人群。年龄偏大和动脉僵硬度增加可增加降压前血压水平对中心动脉压的影响。但我们还不知该研究的结果是否可适用于中、青年或非白种人群,这是该研究的局限之处。
总之,CAFE是一项前瞻性研究,旨在评估心血管药物对中心动脉压和血流动力学的影响。该研究还证明了肱动脉血压不仅仅是降压药物对动脉血流动力学影响的替代指标。在降低中心动脉压与脉压方面,以氨氯地平为基础的治疗方案要显著优于以阿替洛尔为基础的方案,这一结果也支持β受体阻滞剂不再作为初始治疗的降压药物的结论(近来对β受体阻滞剂作为无并发症高血压患者的理想治疗的荟萃分析结果)。
表1 CAFE 研究血压与CAP血流动力学对临床终点的影响(未经校正)
χ2P值HRCI
PBP脉压21.0<0.00011.211.12-1.30
CAP脉压17.8<0.00011.201.11-1.30
反射波增压7.10=0.0081.221.06-1.40
P1高度19.0<0.00011.371.20-1.54
表2 以氨氯地平为基础的降压方案减少心血管事件结果
心血管事件下降比例P值
总冠脉终点13%P<0.007
致死性与非致死性脑卒中23%P<0.0003
总死亡率11%P<0.03
心血管死亡24%P<0.01
新诊断的肾功能损害15%P<0.05
新诊断的糖尿病30%P<0.001
表3 COX比例风险模型对临床终点进行分析(校正后)
χ2P值HRCI
CAP脉压3.910.0481.111.00-1.21, http://www.100md.com
2005年11月3日,在美国心脏学会(AHA)年会上,Late Breaking Session发布了ASCOT最新的亚组研究——CAFE(Conduit Artery Function Evaluation)结果,并于2006年3月7日正式发表在Circulation(2006,113;1213)上,这有助于解释以氨氯地平为基础的治疗方案优于以阿替洛尔为基础方案的原因。
CAFE亚组研究的目的为:①主要评估上述两种降压方案对中心动脉压(CAP)及外周肱动脉血压(PBP)的不同影响。②评估CAP是否可作为心血管事件的独立预测因素。
目前研究已经证实,经历过心血管事件的患者常同时存在总心血管危险因素,包括高血压、胆固醇水平、年龄、吸烟等,其中高血压是致死的最主要原因,其次是吸烟和胆固醇水平。收缩压(SBP)常作为发生心血管事件的最主要临床预测指标,一般以袖带法测定血压即PBP,而CAP是指对心脏和中心动脉的压力,即主动脉内压力,它在靶器官损害过程中起决定性作用。年轻的高血压患者动脉弹性较好,CAP要低于PBP水平。年龄增长、同存心血管危险因素、动脉粥样硬化或动脉僵硬度的增加、糖尿病使CAP与PBP间的差异越来越小。PBP常作为CAP的替代指标,以导管CAP最为精确,但它常由桡动脉脉搏曲线计算而得出,至今尚未证实这种计算能较精确地反映CAP的实际情况,也未证实其比外周血压作为心血管事件的预测因素更可靠。
CAFE亚组的设计与ASCOT总体设计相似,用平面压力计测量CAP。在血压稳定1年后,每6个月测量CAP1次直至该试验结束。该压力计记录10秒钟桡动脉脉搏波群,然后由计算机通过一固定函数转化为中心动脉脉搏波,计算出中心动脉的SBP和舒张压(DBP)、反射波增压(augmentation pressure)及反射波增压指数(augmentation index),并用于外周动脉压力波分析,以评估药物降压作用及对大动脉弹性的影响。
从ASCOT整体研究人群中随机选取2199例患者,其选取特征与整体ASCOT研究基线资料相匹配,只是CAFE亚组随机选用的降压药、调脂药物与阿司匹林所占比例更多些。
该研究结果显示,①两组降低肱动脉血压的幅度相似,②阿替洛尔组的中心主动脉收缩压(4.3 mmHg)与中心主动脉脉压(3.9 mmHg)显著高于氨氯地平组,③阿替洛尔组的中心主动脉输出动脉波(P1高度)显著低于氨氯地平组,④阿替洛尔组的脉搏波增强和反射波在中心动脉压力波所占百分比显著大于氨氯地平组(表1)。
就心血管事件的影响而言,ASCOT研究的总结果显示,与以阿替洛尔为基础的降压治疗方案相比,以氨氯地平为基础的降压方案在减少心血管事件方面的结果见表2。
两组CAP差异是否具有重要的临床意义?为此研究者进行了COX比例风险回归分析。在获取ASCOT研究终点事件的发生情况后,对复合终点进行事后定义,包括心血管事件复合终点、心血管操作和肾功能损害(都是ASCOT研究事先定义的有效终点)。总事件数为305件。
临床事件的变量包括心血管事件、心血管操作和肾功能损害。用Model1、2、3对其进行评估,即Model 1评估进入随机分组后接受治疗的所有患者的临床事件, Model 2评估首次测量CAP时患者发生的临床事件,Model 3用来去除首次测CAP之前发生事件的患者,分析结果见表3。
COX比例风险模型对临床终点进行分析(根据基线变量进行校正),校正的基线变量为年龄与 基线危险因素,包括周围血管病、糖尿病、心电图或超声心动图诊断的左室肥厚、缺血性心脏病、脑血管病史、微量蛋白尿或显性蛋白尿、TC/HDL>6、CHD家族史、男性、年龄>55岁、吸烟。经过校正后只有中心脉压与终点相关。由于CAFE亚组研究人群基本特点与总体ASCOT人群相似,因此CAFE研究结果也可代表总体研究结果。
以氨氯地平为基础组在降低中心动脉压和脉压方面要优于以阿替洛尔为基础组,这恰好解释了两组的PBP降幅相似但氨氯地平组在减少心血管事件方面却明显优于阿替洛尔组的原因。
那么为什么氨氯地平组可更显著地降低中心动脉压与脉压?正常情况下,动脉系统顺应性好,脉搏波传导速度正常,反射波主要落在主动脉压力波的舒张期,提高了舒张压而不增加收缩压,这有助于冠脉的灌注而不增加左室射血负荷。动脉系统管壁硬度增加,顺应性下降,波反射速度加快,反射点近移,结果反射波提前落在外周动脉、主动脉的收缩中晚期,中晚期收缩压增高,致左室射血负荷增加,同时外周动脉压力波舒张期失去了反射波的协同作用,压力衰减加速,舒张压下降,使冠脉舒张期灌注值下降(见图1、2)。
阿替洛尔组保持较高的中心动脉压与脉压,是由于输出压力波增加或反射波压增高而导致输出压力波增大。这是由于①动脉僵硬度增加,脉搏波速度加快,氨氯地平可减少PWV(脉搏波速率),②氨氯地平可使压力波向远端转移,在收缩期减少压力波反射,③最主要的是氨氯地平延长左室射血时间、延缓输出压力波峰值,在收缩期反射波会增大输出压力波。
中心动脉压和血流动力学参数与临床结果关系包括所有心血管事件+肾脏损害,氨氯地平组下降了16%(P<0.001),致死性与非致死性脑卒中下降77%(HR=0.23, P=0.0003),总心血管死亡下降16%(HR=0.84,P< 0.0001),总死亡率下降16%(HR=0.84 , P< 0.0001),糖尿病发生率下降30%(HR=0.70,P< 0.001)。
CAFE亚组研究入选人群以白人男性为主,入选患者有3个危险因素,平均年龄为63岁,根据Framingham的10年随访结果,心血管事件<20%属中危而非高危人群。年龄偏大和动脉僵硬度增加可增加降压前血压水平对中心动脉压的影响。但我们还不知该研究的结果是否可适用于中、青年或非白种人群,这是该研究的局限之处。
总之,CAFE是一项前瞻性研究,旨在评估心血管药物对中心动脉压和血流动力学的影响。该研究还证明了肱动脉血压不仅仅是降压药物对动脉血流动力学影响的替代指标。在降低中心动脉压与脉压方面,以氨氯地平为基础的治疗方案要显著优于以阿替洛尔为基础的方案,这一结果也支持β受体阻滞剂不再作为初始治疗的降压药物的结论(近来对β受体阻滞剂作为无并发症高血压患者的理想治疗的荟萃分析结果)。
表1 CAFE 研究血压与CAP血流动力学对临床终点的影响(未经校正)
χ2P值HRCI
PBP脉压21.0<0.00011.211.12-1.30
CAP脉压17.8<0.00011.201.11-1.30
反射波增压7.10=0.0081.221.06-1.40
P1高度19.0<0.00011.371.20-1.54
表2 以氨氯地平为基础的降压方案减少心血管事件结果
心血管事件下降比例P值
总冠脉终点13%P<0.007
致死性与非致死性脑卒中23%P<0.0003
总死亡率11%P<0.03
心血管死亡24%P<0.01
新诊断的肾功能损害15%P<0.05
新诊断的糖尿病30%P<0.001
表3 COX比例风险模型对临床终点进行分析(校正后)
χ2P值HRCI
CAP脉压3.910.0481.111.00-1.21, http://www.100md.com