迈进门槛 路朝何处走——企业认证后出现的常见问题及解决办法初探
从目前我国药品生产企业现状来看，企业通过实施GMP不但软硬件建设有了长足进步，管理水平也上了一个新台阶。但不容忽视的是，部分企业通过GMP认证后出现了一些问题，在一定程度上制约了企业健康稳定地发展。为引起更多企业的重视，笔者对一些企业ü现ず蟪鱿值某<侍饨械餮泻头治觯⑻岢龃智?br>建议以供探讨。
■常见问题：生产不符合GMP要求
近阶段，笔者通过对认证企业生产现状的调查发现，目前部分企业通过认证后没有做到严格贯彻实施GMP，生产质量问题不少。
问题一，违法行为时有发生。这一点主要体现在：产品的成分、含量、包装等不符合规定；在旧厂房或生产线上继续加工产品，或偷偷生产其他企业的品种，进行不正当竞争；未对成品进行检验，随意制订一份检验报告书就上市；把一些过期失效的药品重复加工销售；重复回收使用输液瓶子；使用廉价的原料代替国家标准规定的原料；改变重大工艺规程未向药品监督管理部门申请，等等。
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问题二，执行GMP条款不到位。这一现象在不少企业都存在，如：批生产记录内容不完整，未进行物料平衡分析，存在事后补填或拼凑数据等现象；违反国家规定将部分检验项目进行委托检验；使用的设备不能满足生产要求，物料不符合药用标准；未认真做好生产工艺和生产设备的验证和再验证工作；擅自改变原料、中间产品、成品、留样品的储存条件；部分设备和仪器未及时校验，质量管理部门未能认真履行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品、滴定液、实验动物等管理办法，等等。
问题三，生产效率低下。这一点主要表现为生产经常出差错、不合格产品增多。如某企业生产的中药口服液沉淀物较多，可就是找不出原因，经反复验证后才发现是过滤系统不符合生产要求所致；某企业由于安装干燥箱的功能间设计不合理，除湿除热设施不完备，导致工人无法正常生产。设备不符合生产要求，工人操作不熟练，诸如此类的问题目前在通过认证的企业中并不少见，直接导致了企业生产效率低下。
问题四，诚信观念淡薄。诚信是企业发展的基础之一，对于通过认证的企业来说，大家都处于同一起跑线，谁做到诚信经营谁就能在市场竞争中站稳脚跟。但事实是，有的企业并未认识到这一点，当产品出现问题时不是及时召回，而是想方设法把产品尽快处理掉，如转为赠品和试用品，以减少损失；有些企业则是把工作重点放在宣传上，搞得虚假广告满天飞。据权威媒体报道，我国药品广告违法率已高达90%。更为恶劣的是，有些企业在认证时请一些专业人员冒充本企业的生产质量负责人接受检查,骗取GMP证书，其行为严重违背行业诚信要求。
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■主要原因：
之一：企业自我规范意识不强
企业自我规范意识不强是导致企业实施GMP不到位的根本原因。有的企业认为只要不犯大错就行，至于犯点小错没什么；有的企业为了通过GMP认证，所有的软件资料都是请他人做的,甚至直接把其他企业的软件资料改头换面成为自己的东西,导致软件对本企业的管理没有指导意义，工人无法真正掌握GMP要求，操作生搬硬套，出了问题难以查找原因，生产出来的产品不合格率高等。
企业自我提高意识不强则直接影响了生产质量。如某企业是1999年福建省首批通过GMP认证的企业之一，在当时其厂房和设备都是先进的，可是按目前的标准，它原先的优势却成了劣势，如厂房利用走廊回风，输液采用灌封系统，都容易对产品造成污染。但由于该企业放松了自我加压，未能按发展要求对相关设备进行改造，导致产品经常不合格而被查处。
此外，生产设备跟不上发展需求也导致企业生产质量难以提高。如有的企业生产某些品种无法找到符合生产工艺的设备，有些生产设备特别是中药制剂生产设备“中看不中用”，收率低，操作不便等。
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之二：相关法规及监管措施不完善
目前药品生产监管依据的相关法律法规主要是《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产质量管理规范》(以下简称《规范》)等。由于在制定这些法律法规时,各药品生产企业的情况差别较大,只有小部分企业通过GMP认证，所以需要考虑到不同层面的利益,对行政相对人的要求也只是一些基本要求。
其中，《规范》修订的时间较早，一些新情况、新问题未能概括进去，导致一些规定不够完善。如对企业将过期的原料和成品重新加工的行为，现行的法律法规并无罚则，《规范》也只是笼统地说了经检验合格后即可投入使用。但在现实中却存在多种情况，如一些不够稳定的物质，在规定的储存条件下也会分解、转化为其他物质，甚至产生毒性物质，如果仅按原药品标准进行检验，则无法检验出其生成的其他物质，同时法律法规对企业所使用的原料、辅料如何才算符合药、用要求也未作具体界定。另外，《规范》的部分条款内容重复，表述不明确，不便操作。如《规范》评定标准第3801条款规定：“物料的购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度”，该条款仅要求有该项制度，但对制度的完善程度未作具体规定，执行方面也无要求。这些问题实际上已经影响了药品监管部门的日常监管，因此，法规修订工作势在必行。
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同时，法规不完善还表现在有些辅料没有药用标准，仅有工业标准或食用标准，甚至没有标准；有些药品的检验和标准的制定存在一定的困难等。而且药品监管部门组建时间短，硬件基础较差，开展GMP认证等工作没有现成的成功模式可以借鉴，因此，还需要进一步探索新方式并积累经验。
■解决方法：强化监管加强培训
根据药品生产现状，笔者认为，要有效解决上述问题需从以下几方面着手。
首先，强化监管，创新动态管理模式。对生产企业的跟踪检查要采取突击检查与日常监管相结合的方式：一要加大打击力度，严厉打击违法违规行为，对不严格执行GMP的企业起到威摄作用；二要强化日常监管，及时掌握企业执行GMP的情况，对检查中发现的问题要限期整改，定期复查，并建立和完善行业诚信体系，对企业进行分类监管。
经过长期的实践，笔者建议监管部门可采用“1411”的监管模式，即建立一个档案、搞好四个备案、规范一个过程、实现一个目标。一个档案——将辖区所有药品生产企业依据其质量信誉情况分成几类，实施分类监管，并建立信誉档案，把每个企业的信誉等级、基本信息、有无不良记录、历次监督检查记录及整改情况等内容都纳入该企业的信誉档案。这种监管方式可使监管部门抓住主要矛盾，解决突出问题。四个备案——在建立信誉档案的基础上，对各企业生产物料和包装材料的使用情况、生产成品的批次和数量、产品的退货情况及不合格品处理情况四项内容进行备案，最大限度防止重大不良事件的发生。一个过程——为确保药品符合质量标准，监管部门要认真督促、积极引导企业规范药品生产环节，建立并完善质量管理体系，认真填写批生产记录，使产品生产全过程得到有效控制。一个目标——通过实施上述措施，确保药品质量稳定、人民用药安全、医药事业健康发展。
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其次，加强宣传培训，提高相关人员的守法意识和业务水平。无论是药品监管部门还是企业，都要加大内部培训力度，提高工作人员的业务水平和综合素质。尤其对企业员工，要通过召开座谈会、组织专题培训、发放资料、现场检查、案件释疑、组织技术人员进行技术攻关等方法加强培训，并对培训结果进行考核，以提高员工的守法意识和业务水平，尽可能降低次品率和事故率，从而提高生产效率。
再次，加强调研，进一步修订完善相关法律法规。国家立法机构可以联合药品监管、卫生、经贸、科研等部门及企业组成调研小组，到基层药品监管局、药品生产经营企业和使用单位调研，通过召开座谈会、查阅相关案件和资料、走访相关人员等方式获取第一手资料。同时，还可以通过有奖征答、专项论坛、网上大讨论等方式，动员全社会力量对当前药品管理法律法规中存在的不足进行探讨。在此基础上，认真做好相关法律法规的修订、解释和补充工作。
第四，完善相关措施。国家要指定相关部门制定药用原料的标准，规范药用原料的生产和使用；要加强药检所的建设，为检验药品质量和制定药品标准提供保障；要加强相关药品生产和检验设备的研制，减少企业研发的盲目性，避免不必要的资源浪费和恶性竞争；还要强化相关部门间的合作，提供必要的沟通平台，建立联合监管机制等。
(谢永军), 百拇医药
■常见问题：生产不符合GMP要求
近阶段，笔者通过对认证企业生产现状的调查发现，目前部分企业通过认证后没有做到严格贯彻实施GMP，生产质量问题不少。
问题一，违法行为时有发生。这一点主要体现在：产品的成分、含量、包装等不符合规定；在旧厂房或生产线上继续加工产品，或偷偷生产其他企业的品种，进行不正当竞争；未对成品进行检验，随意制订一份检验报告书就上市；把一些过期失效的药品重复加工销售；重复回收使用输液瓶子；使用廉价的原料代替国家标准规定的原料；改变重大工艺规程未向药品监督管理部门申请，等等。
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问题二，执行GMP条款不到位。这一现象在不少企业都存在，如：批生产记录内容不完整，未进行物料平衡分析，存在事后补填或拼凑数据等现象；违反国家规定将部分检验项目进行委托检验；使用的设备不能满足生产要求，物料不符合药用标准；未认真做好生产工艺和生产设备的验证和再验证工作；擅自改变原料、中间产品、成品、留样品的储存条件；部分设备和仪器未及时校验，质量管理部门未能认真履行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品、滴定液、实验动物等管理办法，等等。
问题三，生产效率低下。这一点主要表现为生产经常出差错、不合格产品增多。如某企业生产的中药口服液沉淀物较多，可就是找不出原因，经反复验证后才发现是过滤系统不符合生产要求所致；某企业由于安装干燥箱的功能间设计不合理，除湿除热设施不完备，导致工人无法正常生产。设备不符合生产要求，工人操作不熟练，诸如此类的问题目前在通过认证的企业中并不少见，直接导致了企业生产效率低下。
问题四，诚信观念淡薄。诚信是企业发展的基础之一，对于通过认证的企业来说，大家都处于同一起跑线，谁做到诚信经营谁就能在市场竞争中站稳脚跟。但事实是，有的企业并未认识到这一点，当产品出现问题时不是及时召回，而是想方设法把产品尽快处理掉，如转为赠品和试用品，以减少损失；有些企业则是把工作重点放在宣传上，搞得虚假广告满天飞。据权威媒体报道，我国药品广告违法率已高达90%。更为恶劣的是，有些企业在认证时请一些专业人员冒充本企业的生产质量负责人接受检查,骗取GMP证书，其行为严重违背行业诚信要求。
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■主要原因：
之一：企业自我规范意识不强
企业自我规范意识不强是导致企业实施GMP不到位的根本原因。有的企业认为只要不犯大错就行，至于犯点小错没什么；有的企业为了通过GMP认证，所有的软件资料都是请他人做的,甚至直接把其他企业的软件资料改头换面成为自己的东西,导致软件对本企业的管理没有指导意义，工人无法真正掌握GMP要求，操作生搬硬套，出了问题难以查找原因，生产出来的产品不合格率高等。
企业自我提高意识不强则直接影响了生产质量。如某企业是1999年福建省首批通过GMP认证的企业之一，在当时其厂房和设备都是先进的，可是按目前的标准，它原先的优势却成了劣势，如厂房利用走廊回风，输液采用灌封系统，都容易对产品造成污染。但由于该企业放松了自我加压，未能按发展要求对相关设备进行改造，导致产品经常不合格而被查处。
此外，生产设备跟不上发展需求也导致企业生产质量难以提高。如有的企业生产某些品种无法找到符合生产工艺的设备，有些生产设备特别是中药制剂生产设备“中看不中用”，收率低，操作不便等。
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之二：相关法规及监管措施不完善
目前药品生产监管依据的相关法律法规主要是《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品生产质量管理规范》(以下简称《规范》)等。由于在制定这些法律法规时,各药品生产企业的情况差别较大,只有小部分企业通过GMP认证，所以需要考虑到不同层面的利益,对行政相对人的要求也只是一些基本要求。
其中，《规范》修订的时间较早，一些新情况、新问题未能概括进去，导致一些规定不够完善。如对企业将过期的原料和成品重新加工的行为，现行的法律法规并无罚则，《规范》也只是笼统地说了经检验合格后即可投入使用。但在现实中却存在多种情况，如一些不够稳定的物质，在规定的储存条件下也会分解、转化为其他物质，甚至产生毒性物质，如果仅按原药品标准进行检验，则无法检验出其生成的其他物质，同时法律法规对企业所使用的原料、辅料如何才算符合药、用要求也未作具体界定。另外，《规范》的部分条款内容重复，表述不明确，不便操作。如《规范》评定标准第3801条款规定：“物料的购入、储存、发放、使用等是否制定管理制度”，该条款仅要求有该项制度，但对制度的完善程度未作具体规定，执行方面也无要求。这些问题实际上已经影响了药品监管部门的日常监管，因此，法规修订工作势在必行。
, 百拇医药
同时，法规不完善还表现在有些辅料没有药用标准，仅有工业标准或食用标准，甚至没有标准；有些药品的检验和标准的制定存在一定的困难等。而且药品监管部门组建时间短，硬件基础较差，开展GMP认证等工作没有现成的成功模式可以借鉴，因此，还需要进一步探索新方式并积累经验。
■解决方法：强化监管加强培训
根据药品生产现状，笔者认为，要有效解决上述问题需从以下几方面着手。
首先，强化监管，创新动态管理模式。对生产企业的跟踪检查要采取突击检查与日常监管相结合的方式：一要加大打击力度，严厉打击违法违规行为，对不严格执行GMP的企业起到威摄作用；二要强化日常监管，及时掌握企业执行GMP的情况，对检查中发现的问题要限期整改，定期复查，并建立和完善行业诚信体系，对企业进行分类监管。
经过长期的实践，笔者建议监管部门可采用“1411”的监管模式，即建立一个档案、搞好四个备案、规范一个过程、实现一个目标。一个档案——将辖区所有药品生产企业依据其质量信誉情况分成几类，实施分类监管，并建立信誉档案，把每个企业的信誉等级、基本信息、有无不良记录、历次监督检查记录及整改情况等内容都纳入该企业的信誉档案。这种监管方式可使监管部门抓住主要矛盾，解决突出问题。四个备案——在建立信誉档案的基础上，对各企业生产物料和包装材料的使用情况、生产成品的批次和数量、产品的退货情况及不合格品处理情况四项内容进行备案，最大限度防止重大不良事件的发生。一个过程——为确保药品符合质量标准，监管部门要认真督促、积极引导企业规范药品生产环节，建立并完善质量管理体系，认真填写批生产记录，使产品生产全过程得到有效控制。一个目标——通过实施上述措施，确保药品质量稳定、人民用药安全、医药事业健康发展。
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其次，加强宣传培训，提高相关人员的守法意识和业务水平。无论是药品监管部门还是企业，都要加大内部培训力度，提高工作人员的业务水平和综合素质。尤其对企业员工，要通过召开座谈会、组织专题培训、发放资料、现场检查、案件释疑、组织技术人员进行技术攻关等方法加强培训，并对培训结果进行考核，以提高员工的守法意识和业务水平，尽可能降低次品率和事故率，从而提高生产效率。
再次，加强调研，进一步修订完善相关法律法规。国家立法机构可以联合药品监管、卫生、经贸、科研等部门及企业组成调研小组，到基层药品监管局、药品生产经营企业和使用单位调研，通过召开座谈会、查阅相关案件和资料、走访相关人员等方式获取第一手资料。同时，还可以通过有奖征答、专项论坛、网上大讨论等方式，动员全社会力量对当前药品管理法律法规中存在的不足进行探讨。在此基础上，认真做好相关法律法规的修订、解释和补充工作。
第四，完善相关措施。国家要指定相关部门制定药用原料的标准，规范药用原料的生产和使用；要加强药检所的建设，为检验药品质量和制定药品标准提供保障；要加强相关药品生产和检验设备的研制，减少企业研发的盲目性，避免不必要的资源浪费和恶性竞争；还要强化相关部门间的合作，提供必要的沟通平台，建立联合监管机制等。
(谢永军), 百拇医药