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    430071 武汉市 武汉大学中南医院普

    通外科 2

    410008 长沙市 中南大学湘雅医院普

    通外科

    恶性肿瘤的磁靶向热疗

    何跃明1

    综述 吕新生2

    艾中立1

    审校 纪树荣复校

    摘要 将磁性材料导入肿瘤区域后 ,置于交变磁场下使靶区温度升高到 41 ℃以上的热疗方法

    称磁靶向热疗。近年来 ,随着生物技术、纳米技术、材料科学、电磁学等学科的飞速发展 ,磁靶向热

    疗越来越引起广大学者的关注。介绍恶性肿瘤磁靶向热疗的历史、现状及发展。

    关键词 肿瘤 靶向热疗 磁流体 磁性脂质体 交变磁场

    将瘤区加热到 41 ℃～46 ℃以上治疗恶

    性肿瘤的方法称热疗;加热到 56 ℃以上使恶

    性肿瘤组织坏死、凝固的方法称热消融或热

    切除[1 ]。传统热疗诱导可逆性损害 ,仅作为

    放、化疗的辅助手段;现代热疗主要针对靶区

    合理温度的均匀性。常用的热疗方法有全身

    高温、热液体灌注、温热水浴、射频、微波、激

    光、聚焦超声、磁靶向热疗等[2 ]。这些方法

    多存在创伤性大、易损伤正常组织等缺点 ,而

    磁热疗具有微创、靶向效应等优点 ,已成为恶

    性肿瘤治疗的研究热点。本文主要介绍恶性

    肿瘤磁靶向热疗的研究进展。

    1 磁靶向热疗的沿革

    磁靶向热疗 (magnetic targeting hyper2

    thermia ,MTH)的概念于 45 年前由 Gilchrist

    等[3 ]

    首先提出。随着纳米技术的出现 ,肿瘤

    细胞可吸收由静脉注射的纳米磁流体。Gor2

    don等[4 ]

    又提出了磁流体热疗(magnetic fluid

    hyperthermia ,MFH)或细胞内热疗(int racel2

    lular hyperthermia , ICH)的观点。Chan 等[5 ]

    用人肺癌细胞加入磁流体比较热水浴热疗与

    磁场诱导热疗的效果 ,证实两者无明显差异 ,认为 Gordon等[4 ]

    在当时不可能区分细胞外

    间质与真正细胞内热疗的效应 ,故提出了磁

    靶向间质热疗 (magnetic interstitial hyper2

    thermia , MIH) 的观点。90 年代中期 Mit2

    sumori 等[6 ]

    将磁流体经兔肾动脉灌注 ,不仅

    可栓塞肾动脉 ,而且磁场使肾区产生高温 ,所

    以称动脉栓塞热疗(arterial embolization hy2

    perthermia ,AEH) 。2000 年 Hilger 等[7 ]

    在癌

    内注射磁粒 ,磁场在短时间(2～5 min)使其

    达到 58 ℃的高温 ,取得了磁靶向热消融

    (magnetic thermoablation ,MTA)的目的。

    2 磁靶向热疗的机制

    热疗的主要问题是要将热限制于癌灶 ,不损伤正常组织。这一目标可将磁响应材料

    导入癌灶 ,通过低频交变磁场中的磁滞产热

    原理获得[8 ]

    ,所以其不仅适用于浅表肿瘤的

    治疗 ,也适用于深部肿瘤的治疗。

    在低频交变电磁场( < 1 MHz)下 ,磁粒

    作为一个整体按照外磁场的周期旋转

    (Brownian 松弛) 、磁核心的磁向量逆能量障

    碍进行重排 (摩擦效应 , Né el 机制) 而产

    热[9 ]。重排过程的热活性依赖于温度和全

    体粒子超顺磁性的频率 ,同样的磁场下 ,相同

    重量及成分的子域( < 100 nm) 超顺磁粒产

    生的热量比较大的多域磁粒( > 100 nm) 多

    1000倍以上。当磁场频率 > 1 MHz ,磁粒耗

    散射频波转换成热能使温度升高[10 ]。将磁

    场能转换成热能主要取决于频率和粒子的性

    质 ,其典型特征是特异功率吸附率( specific

    · 69 · 国外医学·物理医学与康复学分册 2003 年第23 卷第2 期

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.power adsorption rate ,SPAR) ,即单位时间单

    位质量将能量转换成热能的量 ,以铁 W/ g

    计 ,磁材的 SPAR越高 ,其热效应越好。

    3 磁响应性材料的种类与特点

    311 磁流体(magnetic fluid ,MF) 磁响应

    材料多需氧化铁( Fe2O3、 Fe3O4 等)磁液或磁

    粉做磁核 ,用化学沉淀法将不同比例的 Fe2

    Cl2/ FeCl3 加入过量的 NaOH制成磁液 ,亦称

    MF ,烘干则成磁粉 ,粒径由数纳米到数百纳

    米不等 ,粒径越小 ,超顺磁性越明显。

    治疗用的 MF 多加入了聚合物或吸附

    剂 ,聚合物有二己基硫酸丁二酸钠、辛烷、海

    藻角叉脂、珊瑚等[9 ];吸附剂常选用具有多

    孔性和水溶性好的葡聚糖、羧甲基纤维素葡

    聚糖等[10 ]。用热固化法或耦联剂固化法制

    备 ,加热温度不同可影响 MF 的稳定性和粒

    径的大小 ,粒径的大小由数纳米到数十微米

    不等。Jordan 等[11 ]

    用热固化和耦联剂固化

    联合法研制的 MF # P6 : 磁核是 Fe2O3/

    Fe3O4 ,磁核粒径是 311 ±017 nm ,葡聚糖约

    40 mg/ ml ,含铁 70 % , MF 直径是 10～90

    nm。Minamimura 等[12 ]

    制备的含白蛋白微

    球的 MF ,平均磁核粒径是 5194 ±0144 nm ,含铁3916 %±013 %。Brusent sov 等[10 ]

    证实

    MF和磁悬液的 SPAR 取决于其性质、结构、磁核的组成及包裹的稳定性。葡聚糖 MF的

    SPAR最高达 210 W/ g ,磁悬液为 180 W/ g ,羧甲基纤维素葡聚糖 MF是 90 W/ g ,几种未

    包裹 的 含 铁 和 铁 磁 液: Fe3O4、 2Fe2O3、2Fe (OH) 3、 Fe (OH) 2 及还原 Fe 的悬液的

    SPAR为 0～45W/ g。最近 Moroz 等[13 ]

    用颉

    草 和 酪 酸 形 成 的 多 聚 化 合 物 包 裹

    100～200 nm的γ 2Fe2O3磁粒 ,制成 32μm 的

    微球 ,含 6215 %的磁铁 ,用于栓塞热疗。

    312 磁性脂质体(magnetoliposomes ,ML)

    磷脂对氧化铁粒有很强的吸附作用 ,脂质体

    本身具有一定的靶向作用 ,同时可携带多种

    化疗药物[14 ,15 ]。Babincová等[14 ]

    用反相蒸

    发法制备 ML。由于脂质体在机体的生理温

    度下很快融化 ,为提高 ML 的热稳定性 ,Vi2

    roonchatapan等[15 ]

    在 ML 中加入葡聚糖 ,制

    成磁性热敏脂质体( thermosensitive magne2

    toliposomes , TML) 。Shinkai 等[16 ]

    合成脂质

    体时加入 N2 α 2三甲铵乙酰氯222十二烷2D2谷

    氨酸制备出磁性阳离子脂质体 (magnetite

    cationic liposomes ,MCL) ,细胞对 MCL 的吸

    收率比 ML 高 10 倍 ......