第一章、第三节 药物剂型与DDS
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《药剂学(第五版)》
一、药物剂型的重要性
剂型是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床使用的最终形式。剂型是药物的传递体，将药物输送到体内发挥疗效。一般来说一种药物可以制备多种剂型，药理作用相同，但给药途径不同可能产生不同的疗效，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。
(一) 药物剂型与给药途径
药物剂型的选择与给药途径密切相关。纵观人体，可以找到十余个给药途径，如口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。例如，眼粘膜给药途径以液体、半固体剂型最为方便；直肠给药应选择栓剂；口服给药可以选择多种剂型，如溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂等；皮肤给药多用软膏剂、贴剂、液体制剂；注射给药必须选择液体制剂，包括溶液剂、乳剂、混悬剂等。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。
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(二) 药物剂型的重要性
适宜的药物剂型可以发挥出良好的药效，剂型的重要性可叙述如下：
1.不同剂型改变药物的作用性质 多数药物改变剂型后作用的性质不变，但有些药物能改变作用性质，如，硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5％注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；又如依沙吖啶(Ethacridine，即利凡诺) 1％注射液用于中期引产，但0.1％～0.2％溶液局部涂抹有杀菌作用。
2.不同剂型改变药物的作用速度 例如，注射剂、吸入气雾剂等，起效快，常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。
3.不同剂型改变药物的毒副作用 氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。
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4.有些剂型可产生靶向作用 含微粒结构的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用。
5.有些剂型影响疗效 固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。
二、药物剂型的分类
常用剂型有40余种，其分类方法有多种：
(一)按给药途径分类
这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。
1．经胃肠道给药剂型 是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。
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2．非经胃肠道给药剂型 是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这些剂型可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用：
(1)注射给药剂型：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。
(2)呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。
(3)皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。
(4)粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。
(5)腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。
(二)按分散系统分类
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这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中。
1．溶液型 药物以分子或离子状态(质点的直径小于1nm)分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。
2．胶体溶液型 主要以高分子(质点的直径在1～100nm)分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。
3．乳剂型 油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。
4．混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。
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5．气体分散型 液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。
6．微粒分散型 药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。
7．固体分散型 固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。
(三)按制法分类
这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。
1．浸出制剂 是用浸出方法制成的剂型(流浸膏剂、酊剂等)。
2．无菌制剂 是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型(注射剂等)。
(四)按形态分类
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将药物剂型按物质形态分类，即：
1．固体剂型 如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。
2．固体剂型 如气雾剂、喷雾剂等。
3．固体剂型 如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。
4．半固体剂型 如软膏剂、栓剂、糊剂等。
形态相同的剂型，其制备工艺也比较相近，例如，制备液体剂型时多采用溶解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔化、研和等方法。
剂型分类方法各有特点，但均不完善，或不全面，各有其优缺点。因此，本书根据医疗、生产实践、教学等方面的长期沿用习惯，采用综合分类的方法。
三、药物的传递系统(DDS)
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药物传递系统(drug delivery system, DDS)的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题。60年代生物药剂学和药物动力学的崛起可以测定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的定量关系，以及药物的生物利用度。药物在体内过程的研究结果为新剂型的开发研究提供了科学依据：
1．药物的治疗作用与血药浓度的关系 过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初期发展阶段。
2．当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。
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3．近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统(self-adjusted system)是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。
4．透皮吸收制剂 1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂批准作为新药，从此对透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统(Transdermal drug delivery system, TDDS)得到了迅速发展。透皮给药比较安全、没有肝脏首过作用等特点，但透皮吸收量有限，因此应选择适宜的药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制备技术等。
5．生物技术制剂 随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性(compliance)，药学工作者正致力于其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。
6．粘膜给药系统 粘膜存在于人体各腔道内，除局部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具有重要意义。
综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。
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剂型是为适应诊断、治疗或预防疾病的需要而制备的不同给药形式，是临床使用的最终形式。剂型是药物的传递体，将药物输送到体内发挥疗效。一般来说一种药物可以制备多种剂型，药理作用相同，但给药途径不同可能产生不同的疗效，应根据药物的性质、不同的治疗目的选择合理的剂型与给药方式。
(一) 药物剂型与给药途径
药物剂型的选择与给药途径密切相关。纵观人体，可以找到十余个给药途径，如口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。例如，眼粘膜给药途径以液体、半固体剂型最为方便；直肠给药应选择栓剂；口服给药可以选择多种剂型，如溶液剂、片剂、胶囊剂、乳剂、混悬剂等；皮肤给药多用软膏剂、贴剂、液体制剂；注射给药必须选择液体制剂，包括溶液剂、乳剂、混悬剂等。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。
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(二) 药物剂型的重要性
适宜的药物剂型可以发挥出良好的药效，剂型的重要性可叙述如下：
1.不同剂型改变药物的作用性质 多数药物改变剂型后作用的性质不变，但有些药物能改变作用性质，如，硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5％注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；又如依沙吖啶(Ethacridine，即利凡诺) 1％注射液用于中期引产，但0.1％～0.2％溶液局部涂抹有杀菌作用。
2.不同剂型改变药物的作用速度 例如，注射剂、吸入气雾剂等，起效快，常用于急救；丸剂、缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，属长效制剂。
3.不同剂型改变药物的毒副作用 氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用。
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4.有些剂型可产生靶向作用 含微粒结构的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用。
5.有些剂型影响疗效 固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。
二、药物剂型的分类
常用剂型有40余种，其分类方法有多种：
(一)按给药途径分类
这种分类方法将给药途径相同的剂型作为一类，与临床使用密切相关。
1．经胃肠道给药剂型 是指药物制剂经口服用后进入胃肠道，起局部或经吸收而发挥全身作用的剂型，如常用的散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。容易受胃肠道中的酸或酶破坏的药物一般不能采用这类简单剂型。口腔粘膜吸收的剂型不属于胃肠道给药剂型。
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2．非经胃肠道给药剂型 是指除口服给药途径以外的所有其他剂型，这些剂型可在给药部位起局部作用或被吸收后发挥全身作用：
(1)注射给药剂型：如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。
(2)呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。
(3)皮肤给药剂型：如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。
(4)粘膜给药剂型：如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。
(5)腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂及滴丸剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。
(二)按分散系统分类
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这种分类方法，便于应用物理化学的原理来阐明各类制剂特征，但不能反映用药部位与用药方法对剂型的要求，甚至一种剂型可以分到几个分散体系中。
1．溶液型 药物以分子或离子状态(质点的直径小于1nm)分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。
2．胶体溶液型 主要以高分子(质点的直径在1～100nm)分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。
3．乳剂型 油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等。
4．混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。
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5．气体分散型 液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。
6．微粒分散型 药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。
7．固体分散型 固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。
(三)按制法分类
这种分类法不能包含全部剂型，故不常用。
1．浸出制剂 是用浸出方法制成的剂型(流浸膏剂、酊剂等)。
2．无菌制剂 是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型(注射剂等)。
(四)按形态分类
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将药物剂型按物质形态分类，即：
1．固体剂型 如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。
2．固体剂型 如气雾剂、喷雾剂等。
3．固体剂型 如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。
4．半固体剂型 如软膏剂、栓剂、糊剂等。
形态相同的剂型，其制备工艺也比较相近，例如，制备液体剂型时多采用溶解、分散等方法；制备固体剂型多采用粉碎、混合等方法；半固体剂型多采用熔化、研和等方法。
剂型分类方法各有特点，但均不完善，或不全面，各有其优缺点。因此，本书根据医疗、生产实践、教学等方面的长期沿用习惯，采用综合分类的方法。
三、药物的传递系统(DDS)
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药物传递系统(drug delivery system, DDS)的概念出现在20世纪70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门课题。60年代生物药剂学和药物动力学的崛起可以测定药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的定量关系，以及药物的生物利用度。药物在体内过程的研究结果为新剂型的开发研究提供了科学依据：
1．药物的治疗作用与血药浓度的关系 过高的浓度可产生中毒，过低的浓度无治疗效果等，为合理设计剂型提供科学依据，其相应的产物是缓、控释制剂，使血药浓度保持平缓，这是DDS的初期发展阶段。
2．当药物达到病灶部位时才能发挥疗效，其他部位的药物不起治疗作用甚至产生毒副作用。使药物浓集于病灶部位，尽量减少其他部位的药物浓度，不仅有效地提高药物的治疗效果，而且可以减少毒副作用。这对癌症、炎症等局部部位疾病的治疗具有重要意义。病灶部位可能是有病的脏器或器官，也可能是细胞或细菌等。常以脂质体、微囊、微球、微乳、纳米囊、纳米球等作为药物载体进行靶向性修饰是目前制剂研究DDS的热点之一。
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3．近代的时辰药理学研究指出有节律性变化的疾病，如血压、激素的分泌、胃酸等，可根据生物节律的变化调整给药系统，如脉冲给药系统、择时给药系统，已取得了较好效果。自调式释药系统(self-adjusted system)是一种依赖于生物体信息反馈，自动调节药物释放量的给药系统。对于胰岛素依赖的糖尿病患者来说，根据血糖浓度的变化控制胰岛素释放的DDS的研究倍受关注。
4．透皮吸收制剂 1974年起全身作用的东莨菪碱透皮给药制剂开始上市，1981年由美国FDA将硝酸甘油透皮吸收制剂批准作为新药，从此对透皮吸收制剂作为透皮药物的传递系统(Transdermal drug delivery system, TDDS)得到了迅速发展。透皮给药比较安全、没有肝脏首过作用等特点，但透皮吸收量有限，因此应选择适宜的药物、适宜的透皮吸收促进剂和适宜的制备技术等。
5．生物技术制剂 随着生物技术的发展，多肽和蛋白质类药物制剂的研究与开发已成为药剂学研究的重要领域，也给药物制剂带来新的挑战。生物技术药物多为多肽和蛋白质类，性质不稳定、极易变质；另一方面药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，因此多数药物以注射给药。为使用方便和提高患者的顺应性(compliance)，药学工作者正致力于其他给药系统的研究，如鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮和肺部给药等，虽然上市品种很少，但具有潜在的研究价值和广阔的应用前景。目前基因治疗也受到广泛的关注，如采用纳米粒或纳米囊包裹基因或转基因细胞是生物材料领域中的新动向。如果该研究获得成功，将使基因治疗和药物治疗向简便、实用方向迈进，不仅可用于各种恶性肿瘤的治疗，也为许多基因缺陷性疾病和其他疾病的治疗提供全新的生物疗法。
6．粘膜给药系统 粘膜存在于人体各腔道内，除局部用药的粘膜制剂外，作为全身吸收药物的途径日益受到重视。特别是口腔、鼻腔和肺部三种途径的给药，对避免药物的首过效应，避免胃肠道对药物的破坏，避免某些药物对胃肠道的刺激具有重要意义。
综上，DDS的研究目的：以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。
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