第三章 第四节(4) 眼用液体型制剂的制备
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《药剂学(第五版)》
四、眼用液体型制剂的制备
(一)工艺流程图
眼用液体制剂的工艺流程如图3-17所示。
图3-17 滴眼剂配制流程图
此工艺适用于药物性质稳定者，对于不耐热的主药，需采用无菌法操作。而对用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装，如安瓿剂，并按安瓿生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。
(二)眼用液体制剂的制备
1．容器及附件的处理 滴眼瓶一般为中性玻璃瓶，配有滴管并封有铝盖；配
以橡胶帽塞的滴眼瓶简单实用。玻璃质量要求与输液瓶同，遇光不稳定者可选用棕色瓶。塑料瓶包装价廉，不碎，轻便，亦常用。但应注意与药液之间存在物质交换，因此塑料瓶应通过试验后方能确定是否选用。洗涤方法与注射剂容器同，玻璃瓶可用干热灭菌，塑料瓶可用气体灭菌。
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橡胶塞、帽与大输液不同的是它无隔离膜隔离，而直接与药液接触，亦有吸附药物与抑菌问题，常采用饱和吸附的办法解决。处理方法如下：先用0.5%~1.0%碳酸钠煮沸15min，放冷，刷搓，常水洗净，再用0.3%盐酸煮沸15min，放冷，刷搓，洗净重复两次，最后用过滤的蒸馏水洗净，煮沸灭菌后备用。
2．配滤 药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭(0.05%~0.3%)处
理，经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤至澄明，加溶剂至足量，灭菌后做半成品检查。眼用混悬剂的配制，先将微粉化药物灭菌，另取表面活性剂、助悬剂加少量灭菌蒸馏水配成粘稠液，再与主药用乳匀机搅匀，添加无菌蒸馏水至全量。
3．无菌灌装 目前生产上均采用减压灌装。
4．质量检查 检查澄明度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。
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5．印字包装 同注射剂。
五、滴眼剂处方及制备工艺分析
例1．氯霉素滴眼液(ChlorampHenic gutta)
本品用于治疗砂眼、急慢性结膜炎、眼睑缘炎、角膜溃烂、麦粒肿、角膜炎等。
【处方】 氯霉素(主药) 0.25 g
氯化钠(渗透压调节剂) 0.9 g
尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023 g
尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011 g
蒸馏水加至 100 ml
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【制备】 取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60℃时溶入氯霉素和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100℃、30min灭菌。
【处方及工艺分析】
(1)氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解，用100℃流通蒸气灭菌。
(2)处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可调节渗透压，同时还可增加氯霉素的溶解度，但此处不如用生理盐水为溶剂者更稳定及刺激性小。
例2．醋酸可的松滴眼液(混悬液)(coltilen gutta)
本品用于治疗急性和亚急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。
【处方】醋酸可的松(微晶)(主药)5.0 g 吐温-80(表面活性剂) 0.8 g
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硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02 g 硼酸(渗透压调节剂) 20.0 g
羧甲基纤维素钠 (混悬剂) 2.0 g 蒸馏水加至 1000 ml
【制备】取硝酸苯汞溶于处方量50%的蒸馏水中，加热至40~50℃，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80~90℃，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至40~50℃，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100℃流通蒸气灭菌30min。
【处方及工艺分析】
(1)醋酸可的松微晶的粒径应在5~20μm之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，甚至会损伤角膜。
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(2)羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。本滴眼液中不能加入阳离子型表面活性剂，因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌。
(3)为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。
(4)硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的刺激性。本品pH为4.5~7.0。
例3．人工泪液(Artificialtears eye drops)
本品为人工泪液，能代替或补充泪液、湿润眼球。用于治疗无泪液患者及干燥性角膜炎、结膜炎。
【处方】 羟丙基甲基纤维素(增稠剂) 3.0g 氯化钾(渗透压调节剂)3.7 g
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氯化苯甲烃铵溶液(抑菌剂)0.2m1 氯化钠(渗透压调节剂)4.5 g
硼酸(缓冲对) 1.9 g 硼砂(缓冲对) 1.9 g
蒸馏水加至 1000 m1
【制备】称取HPMC溶于适量蒸馏水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化钾、氯化钠、氯化苯甲烃铵溶液，再添加蒸馏水至全量，搅匀，过滤，滤液灌装于滴眼瓶中，密封，于100℃流通蒸气灭菌30min即得。
【处方及工艺分析】
(1)研究表明，羟丙基甲基纤维素溶液具有澄明度好，用于眼药水较甲基纤维素等更理想。
(2)羟丙基甲基纤维素(4500)宜用2％溶液，在20℃时粘度为3750～5250cps者。
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(3)处方中的氯化苯甲烃铵溶液系氯化苯甲烃铵的50％水溶液。
例4、依地酸二钠洗眼液(Disodium Edetate Collyrium)
本品含依地酸二钠(乙二胺四醋酸二钠)应为0.38％～0.42％(g／m1)。
【处方】 依地酸二钠 4g 注射用水 加至 1000m1
【用途】 本品能络合多种金属离子，用于治疗石灰烧伤，角膜钙质沉着及角膜变性等。
【制备】 取依地酸二钠溶于适量注射用水中，用氢氧化钠液(0.1N)或0.1％碳酸氢钠溶液将pH值调节至7~8，加注射用水至1000m1，搅匀，过滤，灌封，115℃灭菌30min，即得无色澄明液体。
【处方以及工艺分析】
(1)依地酸二钠为一种氨羧络合剂，性质稳定，能与多种金属离子络合，生成稳定的可溶性络合物。眼科局部作用治疗因石灰烧伤而引起的钙质沉着的角膜浑浊。用本品冲洗，15min后可显示出溶解钙质的作用。但可引起暂时轻度角膜和结膜水肿及虹膜充血。当碱性烧伤或角膜溃疡时，组织产生胶原质酶，溶解角膜实质层的胶原组织，而使组织破坏或使溃疡扩展。依地酸二钠有抑制胶原质酶作用，从而可控制病情发展。碳酸氢钠起调节pH的作用。
(2)依地酸二钠的水溶液显酸性，pH值为5.3，须加碱调节至规定pH值。
(3)本品在配制和贮存过程中禁止与金属器皿接触。, 百拇医药
(一)工艺流程图
眼用液体制剂的工艺流程如图3-17所示。
图3-17 滴眼剂配制流程图
此工艺适用于药物性质稳定者，对于不耐热的主药，需采用无菌法操作。而对用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装，如安瓿剂，并按安瓿生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。
(二)眼用液体制剂的制备
1．容器及附件的处理 滴眼瓶一般为中性玻璃瓶，配有滴管并封有铝盖；配
以橡胶帽塞的滴眼瓶简单实用。玻璃质量要求与输液瓶同，遇光不稳定者可选用棕色瓶。塑料瓶包装价廉，不碎，轻便，亦常用。但应注意与药液之间存在物质交换，因此塑料瓶应通过试验后方能确定是否选用。洗涤方法与注射剂容器同，玻璃瓶可用干热灭菌，塑料瓶可用气体灭菌。
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橡胶塞、帽与大输液不同的是它无隔离膜隔离，而直接与药液接触，亦有吸附药物与抑菌问题，常采用饱和吸附的办法解决。处理方法如下：先用0.5%~1.0%碳酸钠煮沸15min，放冷，刷搓，常水洗净，再用0.3%盐酸煮沸15min，放冷，刷搓，洗净重复两次，最后用过滤的蒸馏水洗净，煮沸灭菌后备用。
2．配滤 药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭(0.05%~0.3%)处
理，经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤至澄明，加溶剂至足量，灭菌后做半成品检查。眼用混悬剂的配制，先将微粉化药物灭菌，另取表面活性剂、助悬剂加少量灭菌蒸馏水配成粘稠液，再与主药用乳匀机搅匀，添加无菌蒸馏水至全量。
3．无菌灌装 目前生产上均采用减压灌装。
4．质量检查 检查澄明度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。
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5．印字包装 同注射剂。
五、滴眼剂处方及制备工艺分析
例1．氯霉素滴眼液(ChlorampHenic gutta)
本品用于治疗砂眼、急慢性结膜炎、眼睑缘炎、角膜溃烂、麦粒肿、角膜炎等。
【处方】 氯霉素(主药) 0.25 g
氯化钠(渗透压调节剂) 0.9 g
尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023 g
尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011 g
蒸馏水加至 100 ml
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【制备】 取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60℃时溶入氯霉素和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100℃、30min灭菌。
【处方及工艺分析】
(1)氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解，用100℃流通蒸气灭菌。
(2)处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可调节渗透压，同时还可增加氯霉素的溶解度，但此处不如用生理盐水为溶剂者更稳定及刺激性小。
例2．醋酸可的松滴眼液(混悬液)(coltilen gutta)
本品用于治疗急性和亚急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。
【处方】醋酸可的松(微晶)(主药)5.0 g 吐温-80(表面活性剂) 0.8 g
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硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02 g 硼酸(渗透压调节剂) 20.0 g
羧甲基纤维素钠 (混悬剂) 2.0 g 蒸馏水加至 1000 ml
【制备】取硝酸苯汞溶于处方量50%的蒸馏水中，加热至40~50℃，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80~90℃，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至40~50℃，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100℃流通蒸气灭菌30min。
【处方及工艺分析】
(1)醋酸可的松微晶的粒径应在5~20μm之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，甚至会损伤角膜。
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(2)羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。本滴眼液中不能加入阳离子型表面活性剂，因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌。
(3)为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。
(4)硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的刺激性。本品pH为4.5~7.0。
例3．人工泪液(Artificialtears eye drops)
本品为人工泪液，能代替或补充泪液、湿润眼球。用于治疗无泪液患者及干燥性角膜炎、结膜炎。
【处方】 羟丙基甲基纤维素(增稠剂) 3.0g 氯化钾(渗透压调节剂)3.7 g
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氯化苯甲烃铵溶液(抑菌剂)0.2m1 氯化钠(渗透压调节剂)4.5 g
硼酸(缓冲对) 1.9 g 硼砂(缓冲对) 1.9 g
蒸馏水加至 1000 m1
【制备】称取HPMC溶于适量蒸馏水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化钾、氯化钠、氯化苯甲烃铵溶液，再添加蒸馏水至全量，搅匀，过滤，滤液灌装于滴眼瓶中，密封，于100℃流通蒸气灭菌30min即得。
【处方及工艺分析】
(1)研究表明，羟丙基甲基纤维素溶液具有澄明度好，用于眼药水较甲基纤维素等更理想。
(2)羟丙基甲基纤维素(4500)宜用2％溶液，在20℃时粘度为3750～5250cps者。
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(3)处方中的氯化苯甲烃铵溶液系氯化苯甲烃铵的50％水溶液。
例4、依地酸二钠洗眼液(Disodium Edetate Collyrium)
本品含依地酸二钠(乙二胺四醋酸二钠)应为0.38％～0.42％(g／m1)。
【处方】 依地酸二钠 4g 注射用水 加至 1000m1
【用途】 本品能络合多种金属离子，用于治疗石灰烧伤，角膜钙质沉着及角膜变性等。
【制备】 取依地酸二钠溶于适量注射用水中，用氢氧化钠液(0.1N)或0.1％碳酸氢钠溶液将pH值调节至7~8，加注射用水至1000m1，搅匀，过滤，灌封，115℃灭菌30min，即得无色澄明液体。
【处方以及工艺分析】
(1)依地酸二钠为一种氨羧络合剂，性质稳定，能与多种金属离子络合，生成稳定的可溶性络合物。眼科局部作用治疗因石灰烧伤而引起的钙质沉着的角膜浑浊。用本品冲洗，15min后可显示出溶解钙质的作用。但可引起暂时轻度角膜和结膜水肿及虹膜充血。当碱性烧伤或角膜溃疡时，组织产生胶原质酶，溶解角膜实质层的胶原组织，而使组织破坏或使溃疡扩展。依地酸二钠有抑制胶原质酶作用，从而可控制病情发展。碳酸氢钠起调节pH的作用。
(2)依地酸二钠的水溶液显酸性，pH值为5.3，须加碱调节至规定pH值。
(3)本品在配制和贮存过程中禁止与金属器皿接触。, 百拇医药