第五章 第二节 滴丸剂和膜剂
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《药剂学(第五版)》
1.滴丸剂
(一)概念与特点
滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。
1933年丹麦药厂率先使用滴制法制备了维生素A、D丸，国内则始于1958年并在1977版《中国药典》收载了滴丸剂剂型，到1995年版《中国药典》收载的滴丸剂已达9种。近年来，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，复方丹参滴丸已经开始走向国际医药市场(美国FDA已批准其进行临床试验)。从滴丸剂的组成、制法看，它具有如下一些特点：①设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；②工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；③基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化，如芸香油滴丸含油可达83.5%；④用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是细粉(粒径254μm以下)的1/4、微粉(粒径5μm以下)的1/2；⑤发展了耳、眼科用药的新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸剂可起到延效作用。
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(二)常用基质
滴丸剂所用的基质一般具备类似凝胶的不等温溶胶与凝胶的互变性，分为两大类：
1．水溶性基质 常用的有PEG类，如PEG6000、PEG4000、PEG9300，肥皂类，硬脂酸钠及甘油明胶等。
2．脂溶性基质 常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
(三)制备方法
1．工艺流程与设备 滴制法是指将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法。一般工艺流程如下：
药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装
常用冷凝液有：液体石蜡、植物油、二甲基硅油和水等，应根据基质的性质选用。还应根据滴丸与冷凝液相对密度差异，可选用不同的滴制设备，如图5-4所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙则相反。工业上可用有20个滴头的滴丸机，其生产能力类似33冲压片机。
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2．制备要点 在制备过程中保证滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是：选择适宜基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷凝等。
滴丸剂亦规定了重量差异与溶散时限检查，检查方法与中药丸剂略有差异，溶散时限的要求是：普通滴丸应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。
图5-4 滴丸设备示意图
例1：灰黄霉素滴丸
【处方】
灰黄霉素 1份 PEG6000 9份
【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃下保温，用管口内、外径分别为9．0mm、9．8mm的滴管滴制，滴速80滴/min，滴入含43%煤油的液体石蜡(外层为冰水浴)冷却液中，冷凝成丸，以液体石蜡洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得。
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【注解】 ①灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；mp为218℃～224℃；PEG6000的mp为60℃左右，以1∶9比例混合，在135℃时可以成为两者的固态溶液。因此，在135℃下保温、滴制、骤冷，可形成简单的低共熔混合物，使95%灰黄霉素均为粒径2微米以下的微晶分散，因而有较高的生物利用度，其剂量仅为微粉的1/2。②灰黄霉素系口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低剂量，从而减弱其不良反应、提高疗效。
2.膜剂
(一)概述
膜剂(films)系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜(复合)与夹心膜等。膜剂的形状、大小和厚度等视用药部位的特点和含药量而定。一般膜剂的厚度为0.1～0.2μm，面积为1cm2的可供口服，0.5cm2的供眼用。
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膜剂是在20世纪60年代开始研究并应用的一种新型制剂；70年代国内对膜剂的研究应用已有较大发展，并投入生产。目前国内正式投入生产的膜剂约有30余种。
膜剂的特点有：工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其他剂型用量小；含量准确；稳定性好；吸收快；膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，既可制备速释膜剂又可制备缓释或恒释膜剂。缺点是载药量小，只适合于小剂量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。
(二)成膜材料
成膜材料的性能、质量不仅对膜剂的成形工艺有影响，而且对膜剂的质量及药效产生重要影响。理想的成膜材料应具有下列条件：①生理惰性，无毒、无刺激；②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适臭味；③成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性；④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速、完全释放药物；⑤来源丰富、价格便宜。
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常用的成膜材料有：
1．天然的高分子化合物 天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等。此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其他成膜材料合用。
2．聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA) 是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的结晶性高分子材料。为白色或黄白色粉末状颗粒。根据其聚合度和醇解度不同，有不同的规格和性质。国内采用的PVA有05-88和17-88等规格，平均聚合度分别为500~600和1700~1800，分别以"05"和"17"表示。两者醇解度均为88%±2%，以"88"表示。两种成膜材料均能溶于水，PVA05-88聚合度小，水溶性大，柔韧性差；PVA17-88聚合度大，水溶性小，柔韧性好。两者以适当比例(如1∶3)混合使用则能制得很好的膜剂。经验证明成膜材料中在成膜性能、膜的抗拉强度、柔韧性、吸湿性和水溶性等方面，均以PVA为最好。PVA对眼粘膜和皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小时内随大便排出。PVA在载体内不分解亦无生理活性。
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3．乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)：是乙烯和醋酸乙烯在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子聚合物。为透明、无色粉末或颗粒。EVA的性能与其分子量及醋酸乙烯含量有很大关系。随分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均增加。在分子量相同时，则醋酸乙烯比例越大，材料溶解性、柔韧性和透明度越大。EVA无毒，无臭，无刺激性，对人体组织有良好的相容性，不溶于水，能溶于二氯甲烷、氯仿等有机溶剂。本品成膜性能良好，膜柔软，强度大，常用于制备眼、阴道、子宫等控释膜剂。
其他尚有聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。
(三)膜剂的制备工艺
1．膜剂一般组成
主药 0～70%(W/W)
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成膜材料(PVA等) 30%～100%
增塑剂(甘油、山梨醇等) 0～20%
表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等) 1%～2%
填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉) 0～20%
着色剂(色素、TiO2等) 0～2%(W/W)
脱膜剂(液体石蜡) 适量
2．制备方法
(1)匀浆制膜法：本法常用于以PVA为载体的膜剂，其工艺过程为：将成膜材料溶解于水，过滤，将主药加入，充分搅拌溶解。不溶于水的主药可以预先制成微晶或粉碎成细粉，用搅拌或研磨等方法均匀分散于浆液中，脱去气泡。小量制备时倾于平板玻璃上涂成宽厚一致的涂层，大量生产可用涂膜机(图5-5)涂膜。烘干后根据主药含量计算单剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格。
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图5-5 流延机涂膜示意图
(2)热塑制膜法：将药物细粉和成膜材料，如EVA颗粒相混合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜；或将热融的成膜材料，如聚乳酸、聚乙醇酸等在热融状态下加入药物细粉，使溶入或均匀混合，在冷却过程中成膜。
(3)复合制膜法：以不溶性的热塑性成膜材料(如EVA)为外膜，分别制成具有凹穴的底外膜带和上外膜带，另用水溶性的成膜材料(如PVA或海藻酸钠)用匀浆制膜法制成含药的内膜带，剪切后置于底外膜带的凹穴中。也可用易挥发性溶剂制成含药匀浆，以间隙定量注入的方法注入底外膜带的凹穴中。经吹风干燥后，盖上上外膜带，热封即成。这种方法一般用机械设备制作。此法一般用于缓释膜的制备，如眼用毛果芸香碱膜剂(缓释一周)在国外即用此法制成。与单用匀浆制膜法制得的毛果芸香碱眼用膜剂相比具有更好的控释作用。复合膜的简便制备方法是先将PVA制成空白覆盖膜后，将覆盖膜与药膜用50%乙醇粘贴，加压，60±2℃烘干即可。
, 百拇医药
例1．复方替硝唑口腔膜剂
【处方】 替硝唑 0.2g
氧氟沙星 0.5g
聚乙烯醇(PVA17-88) 3.0g
羧甲基纤维素钠 1.5g
甘油 2.5g
糖精钠 0.05g
蒸馏水 加至100g
【制法】 先将聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠分别浸泡过夜，溶解。将替硝唑溶于15ml热蒸馏水中，氧氟沙星加适量稀醋酸溶解后加入，加糖精钠、蒸馏水补至足量。放置，待气泡除尽后，涂膜，干燥分格，每格含替硝唑0.5mg，氧氟沙星1mg。
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例2．毛果芸香碱膜剂
【处方】 硝酸(或盐酸)毛果芸香碱 15g
聚乙烯醇(05-88) 28g
甘油 2g
蒸馏水 30ml
【制法】 称取聚乙烯醇，加蒸馏水、甘油、搅拌溶胀后于90℃水浴上加热溶解，趁热将溶液用80目筛网滤过，滤液放冷后加入硝酸(或盐酸)毛果芸香碱，搅拌使溶解，然后涂膜，经含量测定后划痕分格，每格内含硝酸(或盐酸)毛果芸香碱2.5mg。
(四)膜剂质量要求
膜剂可供口服或粘膜外用，在质量要求上，除要求主药含量合格外，应符合下列质量要求：①膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。多剂量的膜剂，分格压痕应均匀清晰，并能按压痕撕开；②膜剂所用的包装材料应无毒性、易于防止污染、方便使用，并不能与药物或成膜材料发生理化作用；③除另有规定外，膜剂宜密封保存，防止受潮、发霉、变质，并应符合微生物限度检查要求；④膜剂的重量差异应符合要求。
(潘卫三)
参考文献, 百拇医药
(一)概念与特点
滴丸剂系指固体或液体药物与适当物质(一般称为基质)加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。
1933年丹麦药厂率先使用滴制法制备了维生素A、D丸，国内则始于1958年并在1977版《中国药典》收载了滴丸剂剂型，到1995年版《中国药典》收载的滴丸剂已达9种。近年来，合成、半合成基质及固体分散技术的应用使滴丸剂有了迅速的发展，复方丹参滴丸已经开始走向国际医药市场(美国FDA已批准其进行临床试验)。从滴丸剂的组成、制法看，它具有如下一些特点：①设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；②工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；③基质容纳液态药物的量大，故可使液态药物固形化，如芸香油滴丸含油可达83.5%；④用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点，如灰黄霉素滴丸有效剂量是细粉(粒径254μm以下)的1/4、微粉(粒径5μm以下)的1/2；⑤发展了耳、眼科用药的新剂型，五官科制剂多为液态或半固态剂型，作用时间不持久，作成滴丸剂可起到延效作用。
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(二)常用基质
滴丸剂所用的基质一般具备类似凝胶的不等温溶胶与凝胶的互变性，分为两大类：
1．水溶性基质 常用的有PEG类，如PEG6000、PEG4000、PEG9300，肥皂类，硬脂酸钠及甘油明胶等。
2．脂溶性基质 常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
(三)制备方法
1．工艺流程与设备 滴制法是指将药物均匀分散在熔融的基质中，再滴入不相混溶的冷凝液里，冷凝收缩成丸的方法。一般工艺流程如下：
药物+基质→混悬或熔融→滴制→冷却→洗丸→干燥→选丸→质检→分装
常用冷凝液有：液体石蜡、植物油、二甲基硅油和水等，应根据基质的性质选用。还应根据滴丸与冷凝液相对密度差异，可选用不同的滴制设备，如图5-4所示，甲用于滴丸密度小于冷凝液者，乙则相反。工业上可用有20个滴头的滴丸机，其生产能力类似33冲压片机。
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2．制备要点 在制备过程中保证滴丸圆整成形、丸重差异合格的关键是：选择适宜基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷凝等。
滴丸剂亦规定了重量差异与溶散时限检查，检查方法与中药丸剂略有差异，溶散时限的要求是：普通滴丸应在30min内全部溶散，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。
图5-4 滴丸设备示意图
例1：灰黄霉素滴丸
【处方】
灰黄霉素 1份 PEG6000 9份
【制法】取PEG6000在油浴上加热至约135℃，加入灰黄霉素细粉，不断搅拌使全部熔融，趁热过滤，置贮液瓶中，135℃下保温，用管口内、外径分别为9．0mm、9．8mm的滴管滴制，滴速80滴/min，滴入含43%煤油的液体石蜡(外层为冰水浴)冷却液中，冷凝成丸，以液体石蜡洗丸，至无煤油味，用毛边纸吸去粘附的液体石蜡，即得。
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【注解】 ①灰黄霉素极微溶于水，对热稳定；mp为218℃～224℃；PEG6000的mp为60℃左右，以1∶9比例混合，在135℃时可以成为两者的固态溶液。因此，在135℃下保温、滴制、骤冷，可形成简单的低共熔混合物，使95%灰黄霉素均为粒径2微米以下的微晶分散，因而有较高的生物利用度，其剂量仅为微粉的1/2。②灰黄霉素系口服抗真菌药，对头癣等疗效明显，但不良反应较多，制成滴丸，可以提高其生物利用度，降低剂量，从而减弱其不良反应、提高疗效。
2.膜剂
(一)概述
膜剂(films)系指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可供口服、口含、舌下给药，也可用于眼结膜囊内或阴道内；外用可作皮肤和粘膜创伤、烧伤或炎症表面的覆盖。根据膜剂的结构类型分类，有单层膜、多层膜(复合)与夹心膜等。膜剂的形状、大小和厚度等视用药部位的特点和含药量而定。一般膜剂的厚度为0.1～0.2μm，面积为1cm2的可供口服，0.5cm2的供眼用。
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膜剂是在20世纪60年代开始研究并应用的一种新型制剂；70年代国内对膜剂的研究应用已有较大发展，并投入生产。目前国内正式投入生产的膜剂约有30余种。
膜剂的特点有：工艺简单，生产中没有粉末飞扬；成膜材料较其他剂型用量小；含量准确；稳定性好；吸收快；膜剂体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。采用不同的成膜材料可制成不同释药速度的膜剂，既可制备速释膜剂又可制备缓释或恒释膜剂。缺点是载药量小，只适合于小剂量的药物，膜剂的重量差异不易控制，收率不高。
(二)成膜材料
成膜材料的性能、质量不仅对膜剂的成形工艺有影响，而且对膜剂的质量及药效产生重要影响。理想的成膜材料应具有下列条件：①生理惰性，无毒、无刺激；②性能稳定，不降低主药药效，不干扰含量测定，无不适臭味；③成膜、脱膜性能好，成膜后有足够的强度和柔韧性；④用于口服、腔道、眼用膜剂的成膜材料应具有良好的水溶性，能逐渐降解、吸收或排泄；外用膜剂应能迅速、完全释放药物；⑤来源丰富、价格便宜。
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常用的成膜材料有：
1．天然的高分子化合物 天然的高分子材料有明胶、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、淀粉、糊精等。此类成膜材料多数可降解或溶解，但成膜性能较差，故常与其他成膜材料合用。
2．聚乙烯醇(polyvinyl alcohol，PVA) 是由聚醋酸乙烯酯经醇解而成的结晶性高分子材料。为白色或黄白色粉末状颗粒。根据其聚合度和醇解度不同，有不同的规格和性质。国内采用的PVA有05-88和17-88等规格，平均聚合度分别为500~600和1700~1800，分别以"05"和"17"表示。两者醇解度均为88%±2%，以"88"表示。两种成膜材料均能溶于水，PVA05-88聚合度小，水溶性大，柔韧性差；PVA17-88聚合度大，水溶性小，柔韧性好。两者以适当比例(如1∶3)混合使用则能制得很好的膜剂。经验证明成膜材料中在成膜性能、膜的抗拉强度、柔韧性、吸湿性和水溶性等方面，均以PVA为最好。PVA对眼粘膜和皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服后在消化道中很少吸收，80%的PVA在48小时内随大便排出。PVA在载体内不分解亦无生理活性。
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3．乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)：是乙烯和醋酸乙烯在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子聚合物。为透明、无色粉末或颗粒。EVA的性能与其分子量及醋酸乙烯含量有很大关系。随分子量增加，共聚物的玻璃化温度和机械强度均增加。在分子量相同时，则醋酸乙烯比例越大，材料溶解性、柔韧性和透明度越大。EVA无毒，无臭，无刺激性，对人体组织有良好的相容性，不溶于水，能溶于二氯甲烷、氯仿等有机溶剂。本品成膜性能良好，膜柔软，强度大，常用于制备眼、阴道、子宫等控释膜剂。
其他尚有聚乙烯醇缩醛、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮等。
(三)膜剂的制备工艺
1．膜剂一般组成
主药 0～70%(W/W)
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成膜材料(PVA等) 30%～100%
增塑剂(甘油、山梨醇等) 0～20%
表面活性剂(聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、豆磷脂等) 1%～2%
填充剂(CaCO3、SiO2、淀粉) 0～20%
着色剂(色素、TiO2等) 0～2%(W/W)
脱膜剂(液体石蜡) 适量
2．制备方法
(1)匀浆制膜法：本法常用于以PVA为载体的膜剂，其工艺过程为：将成膜材料溶解于水，过滤，将主药加入，充分搅拌溶解。不溶于水的主药可以预先制成微晶或粉碎成细粉，用搅拌或研磨等方法均匀分散于浆液中，脱去气泡。小量制备时倾于平板玻璃上涂成宽厚一致的涂层，大量生产可用涂膜机(图5-5)涂膜。烘干后根据主药含量计算单剂量膜的面积，剪切成单剂量的小格。
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(2)热塑制膜法：将药物细粉和成膜材料，如EVA颗粒相混合，用橡皮滚筒混炼，热压成膜；或将热融的成膜材料，如聚乳酸、聚乙醇酸等在热融状态下加入药物细粉，使溶入或均匀混合，在冷却过程中成膜。
(3)复合制膜法：以不溶性的热塑性成膜材料(如EVA)为外膜，分别制成具有凹穴的底外膜带和上外膜带，另用水溶性的成膜材料(如PVA或海藻酸钠)用匀浆制膜法制成含药的内膜带，剪切后置于底外膜带的凹穴中。也可用易挥发性溶剂制成含药匀浆，以间隙定量注入的方法注入底外膜带的凹穴中。经吹风干燥后，盖上上外膜带，热封即成。这种方法一般用机械设备制作。此法一般用于缓释膜的制备，如眼用毛果芸香碱膜剂(缓释一周)在国外即用此法制成。与单用匀浆制膜法制得的毛果芸香碱眼用膜剂相比具有更好的控释作用。复合膜的简便制备方法是先将PVA制成空白覆盖膜后，将覆盖膜与药膜用50%乙醇粘贴，加压，60±2℃烘干即可。
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例1．复方替硝唑口腔膜剂
【处方】 替硝唑 0.2g
氧氟沙星 0.5g
聚乙烯醇(PVA17-88) 3.0g
羧甲基纤维素钠 1.5g
甘油 2.5g
糖精钠 0.05g
蒸馏水 加至100g
【制法】 先将聚乙烯醇，羧甲基纤维素钠分别浸泡过夜，溶解。将替硝唑溶于15ml热蒸馏水中，氧氟沙星加适量稀醋酸溶解后加入，加糖精钠、蒸馏水补至足量。放置，待气泡除尽后，涂膜，干燥分格，每格含替硝唑0.5mg，氧氟沙星1mg。
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例2．毛果芸香碱膜剂
【处方】 硝酸(或盐酸)毛果芸香碱 15g
聚乙烯醇(05-88) 28g
甘油 2g
蒸馏水 30ml
【制法】 称取聚乙烯醇，加蒸馏水、甘油、搅拌溶胀后于90℃水浴上加热溶解，趁热将溶液用80目筛网滤过，滤液放冷后加入硝酸(或盐酸)毛果芸香碱，搅拌使溶解，然后涂膜，经含量测定后划痕分格，每格内含硝酸(或盐酸)毛果芸香碱2.5mg。
(四)膜剂质量要求
膜剂可供口服或粘膜外用，在质量要求上，除要求主药含量合格外，应符合下列质量要求：①膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡。多剂量的膜剂，分格压痕应均匀清晰，并能按压痕撕开；②膜剂所用的包装材料应无毒性、易于防止污染、方便使用，并不能与药物或成膜材料发生理化作用；③除另有规定外，膜剂宜密封保存，防止受潮、发霉、变质，并应符合微生物限度检查要求；④膜剂的重量差异应符合要求。
(潘卫三)
参考文献, 百拇医药