第八章 第二节 浸出操作与设备(2)
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《药剂学(第五版)》
(一)浸出溶剂
溶剂的用量、溶解性能等理化性质对浸出的影响较大。浸出溶剂应对有效成分具有较大的溶解度。
1．水 水是最常用的浸出溶剂之一，它对极性物质，如生物碱盐、苷、水溶性有机酸、鞣质、糖类、氨基酸等都有较好溶解性能。一般应用蒸馏水或离子交换纯水。当水质硬度大时，会影响上述有效成分的浸出。
2．乙醇 乙醇也是常用溶剂之一，选用不同比例乙醇与水的混合物作浸出溶剂，有利于不同成分的浸出。一般乙醇含量在90%以上时，适于浸取挥发油、有机酸、内酯、树脂等。乙醇含量在50%~70%时，适于浸取生物碱、苷类等。含量在50%以下时，适于浸取蒽醌类化合物等。乙醇含量达40%时，能延缓某些苷、酯等水解作用。另外，乙醇含量在20%以上时，浸出液具有防腐作用。
为了提高溶剂的浸出效果，或提高制品的稳定性，有时亦可应用一些浸出辅助剂。如适当用酸，可以促进生物碱的浸出；适当用碱，可以促进某些有机酸的浸出。溶剂具有适宜的pH值也有助于增加制剂中某些成分的稳定性。此外，应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出效能。
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(二)药材的粉碎粒度
扩散面积F愈大，扩散愈快，因此药材应予粉碎。实践证明，粉碎需有适当的限度，细粉虽有较大的面积，但过细的粉末并不适于浸出。当用渗漉法时，粉粒过细溶剂流通阻力增大，甚至会引起堵塞，致使浸出困难或降低浸出效率。
(三)浸出温度
温度升高，扩散系数D增大，因而扩散速度加快，有利于加速浸出。一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度进行比较有利，但温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围内。此外，多数物质的溶解度随温度上升而增加。
(四)浓度梯度
浓度梯度是指药材块粒组织内的浓溶液与外面周围溶液的浓度差。浓度梯度越大浸出速度越快。
在选择浸出工艺与浸出设备时应以能创造最大的浓度梯度为基础。一般连续逆流浸取的平均浓度梯度比一次浸取大些，浸出效率也较高。应用浸渍法时，搅拌或浸出液的强制循环等也有助于增加浓度梯度。
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(五)浸出压力
药材组织坚实，浸出溶剂较难浸润，提高浸出压力有利于加快浸润过程，使药材组织内更快地充满溶剂而形成浓溶液，使较早发生溶质的扩散过程。加大压力对组织松软、容易润湿药材的浸出则影响不大。当药材组织内充满溶剂之后，加大压力对扩散速度则没有什么影响。
(六)药材与溶剂相对运动速度
在流动的介质中进行浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快，能使扩散边界层变薄或边界层更新加快，而有利于浸出过程。但相对运动速度应适当，过快时较易增加溶剂的耗用量。
(七)新技术的应用
近年来利用新技术改善浸出效率的探索值得注意，利用胶体磨浸取颠茄和曼佗罗以制备酊剂，可使浸出在几分钟内完成。利用超声波提高浸出效能是一个新的发展，如用500千兆的超声浸出颠茄叶中的生物碱，可将渗漉法浸出48小时缩短为3小时。其他的强化浸出方法，如流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等也都得到较好的效果。
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(一)浸出方法
浸出的基本方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法，有时为了达到有效成分的有效分离，常采用大孔树脂吸附分离技术及超临界萃取技术进行有效成分的精制操作。
1．煎煮法 系将药材加水煎煮取汁。其常用制法如下：
取规定的药材，切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎器中，加水使浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至沸，保持微沸浸出一定时间，分离煎出液，药渣依法煎煮数次，至煎出液味淡薄为止。收集各次煎出液，离心分离异物或沉降过滤，浓缩至规定浓度，再制成规定的制剂。以乙醇为浸出溶剂时，应采用回流法以免乙醇损失，同时也有利于安全生产。
煎煮前药材的冷水浸泡一般以不少于20 ~60min为宜，以利于药材的润湿、有效成分的溶解和浸出。药材煎煮时间除中药汤剂曾有时间规定外，一般每次约煎l~2h。通常以煎煮2~3次较为适宜，但药材质地坚硬及有效成分难于浸出的药材，煎煮次数可以酌情增加。
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煎煮法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药材，除了用于制备汤剂外，同时也是制备一部分散剂、丸剂、片剂、颗粒剂及注射剂或提取某些有效成分的基本方法之一。用水煎煮时，浸出的成分比较复杂，除有效成分外，杂质也较多，尚有少量脂溶性物质溶出，增加了以后的精制的难度。由于煎煮法符合中医用药习惯，因而对于有效成分尚未清楚的中草药或方剂进行剂型改革时，通常亦采取煎煮法提取。
2．浸渍法 浸渍法是将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的一种方法。其一般操作如下：
取药材粗粉或碎块，置有盖容器中，加入定量的溶剂，密盖，时时振摇，在常温暗处浸渍3~5d或规定的时间，使有效成分充分浸出，倾出上清液，用布滤，残渣用力压榨，使残液尽可能压出，滤液合并，静置24h，滤过。
本法的浸出是在用定量的浸出溶剂中进行的。所以浸液的浓度代表着一定量的药材。对浸液不应进行稀释或浓缩，根据药材的性质不同，所需浸渍温度和时间及次数也不同。药酒浸渍时间较长，常温浸渍多在14d以上；热浸渍时间(40~60℃)可缩短，一般为3~7d。药渣吸收的一部分浸液，应当压榨，回收利用。
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浸渍法的特点是药材可用较多浸出溶剂浸取，适宜于粘性药物、无组织结构的药材，如安息香、没药等；新鲜及易于膨胀的药材，如大蒜、鲜橙皮等药材的浸取。浸渍法比较简单易行，尤其适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药材。由于浸出效率差，故对贵重及有效成分含量低的药材的浸取，或制备浓度较高的制剂时，应用重浸渍法或渗漉法为宜。
3．渗漉法 渗漉法是将药材装入渗漉筒内，在药粉上添加浸出溶剂使其渗过药粉，在流动过程中浸出有效成分的方法，所得浸出液称"渗漉液"。渗漉筒装置见图8-1
图8-1渗漉筒装置
具体操作方法为：进行渗漉前，先将药材粉末放在有盖容器内，再加入药材量60%~70%浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置15min至数小时。使药材充分膨胀；取适量脱脂棉，用浸出液润湿后，垫铺在渗漉筒底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度视药材和浸出溶剂而定。装完后，用滤纸或纱布将上面覆盖，并放入一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮起。操作时，先打开渗漉筒进口的活塞，从上部缓缓加入溶剂以排除筒内剩余空气，待溶液自筒口流出时，关闭活塞，并继续加溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置浸渍24~48h，使溶剂充分渗透扩散。当浸出溶剂渗过药粉时，由于重力作用而向下流动，上层流下的浸出溶剂或稀浸液置换下层溶剂位置，造成了药材内外的较大浓度梯度，使扩散加快和充分进行。
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渗漉法适用于高浓度浸出制剂的制备，亦可用于药材中有效成分含量较低时充分提取。但对新鲜及易膨胀的药材，无组织结构的药材不宜应用。
4．大孔树脂吸附分离技术 大孔树脂吸附分离技术是采用特殊的吸附剂，从中药复方煎药中有选择地吸附其中的有效成分，去除无效成分的一种提取精制新工艺。
该技术70年代末开始逐步应用到中草药有效成分的提取分离中，与传统的提取方法相比具有以下特点：①缩小剂量，提高中药内在质量和制剂水平；②减小产品的吸潮性；③可有效去除重金属，既保证了患者的用药安全，也解决了中药重金属超标的难题；④具有较好安全性；⑤此外还具有再生简单，使用寿命长等特点。该技术已在国内广泛用于分离纯化苷类、黄酮类、生物碱类等成分。
5．超临界萃取技术 超临界萃取技术是利用超临界流体(Supercritical Fluid, SCF)对药材中天然产物具有特殊溶解性来达到分离提纯的技术。SCF是超过临界温度和临界压力的非凝缩性高密度流体，它的性质介于气体和液体之间，兼具二者的优点。SCF对物质的溶解能力与其密度成正比关系，而密度可通过压力的变化在大范围内变化，从而可有选择地溶解目的成分，而不溶解其他成分，从而达到分离纯化所需成分的目的。
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用超临界萃取方法提取分离天然产物时，一般用CO2作为萃取剂，首先将原料装入萃取槽，将加压后的超临界CO2送入萃取槽进行萃取，然后在分离槽中通过调节适当的压力、温度、萃取时间、CO2流量四个操作条件，达到分离出高质量的目的产物。萃取工艺有恒压升温流程和恒温降压流程。与传统压榨法、水蒸气蒸馏法相比，超临界CO2萃取法具有显著优点，既避免高温破坏，又没有残留溶剂，因而在许多天然物质的分离提取方面倍受重视。
(二)浸出工艺及设备
选择有效的浸出方法及适宜的浸出工艺条件与设备，对保证浸出制剂的质量、提高浸出效率与经济效益十分重要。常用的中药浸出工艺及设备可概括介绍如下：
1．单级浸出工艺与间歇式提取器 单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后放出浸出液并排出药渣的操作。水浸时一般采用煎煮法，乙醇浸出时可用浸渍法或渗漉法等。药渣中乙醇或其他有机溶剂先经回收，然后再将药渣排出。
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单级浸出工艺常用间歇式提取器。图8-2表示多能提取器示意图，这类提
图8-2多能提取器示意图
取器形式较多。其中气动活底出渣式提取器是比较新型的密闭提取器。全器除罐体外，还有泡沫捕集器 、热交换器、冷却器、油水分离器、气液分离器、管道过滤器、温度及压力检测点和控制点等附件，具有多种用途，可供药材水提取、醇提取、提取挥发油、回收药渣中的溶剂等，适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出等浸出工艺，因此也称为多能提取器。该设备的主要特点是：①提取时间短；②应用范围广；③采用气体自动排渣，快而净；④操作方便、安全、可靠；⑤可采用控制台控制各项操作，便于中药厂实现自动化生产。
2. 多级浸出工艺 又称重浸出法。它是将药材置于浸出罐中，将一定量的溶剂分次加入浸出；也可以将药材分装入一组浸出罐中，新溶剂分别先进入第一个浸出罐与药材接触浸出，浸出液放入第二个浸出罐与药材接触浸出，这样依次通过全部浸出罐，成品或浓浸出液由最后一个浸出罐流入接收器中。当罐1内的药材浸出完全时，则关闭罐1的进出液阀门，泻出药渣，回收溶剂备用。续加的溶剂先进入第二罐，依次浸出，直至各罐浸出完毕。
多级浸出工艺的特点在于有效地利用固液两相的浓度梯度；尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分损失，提高浸渍法的浸出效果。
3．连续逆流浸出工艺 该工艺是药材与溶剂在浸出器中沿反向运动，并连续接触提取。它与单级浸出工艺相比具有如下优点：①浸出效率高；②浸出液浓度亦较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；③浸出速度快。, 百拇医药
溶剂的用量、溶解性能等理化性质对浸出的影响较大。浸出溶剂应对有效成分具有较大的溶解度。
1．水 水是最常用的浸出溶剂之一，它对极性物质，如生物碱盐、苷、水溶性有机酸、鞣质、糖类、氨基酸等都有较好溶解性能。一般应用蒸馏水或离子交换纯水。当水质硬度大时，会影响上述有效成分的浸出。
2．乙醇 乙醇也是常用溶剂之一，选用不同比例乙醇与水的混合物作浸出溶剂，有利于不同成分的浸出。一般乙醇含量在90%以上时，适于浸取挥发油、有机酸、内酯、树脂等。乙醇含量在50%~70%时，适于浸取生物碱、苷类等。含量在50%以下时，适于浸取蒽醌类化合物等。乙醇含量达40%时，能延缓某些苷、酯等水解作用。另外，乙醇含量在20%以上时，浸出液具有防腐作用。
为了提高溶剂的浸出效果，或提高制品的稳定性，有时亦可应用一些浸出辅助剂。如适当用酸，可以促进生物碱的浸出；适当用碱，可以促进某些有机酸的浸出。溶剂具有适宜的pH值也有助于增加制剂中某些成分的稳定性。此外，应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出效能。
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(二)药材的粉碎粒度
扩散面积F愈大，扩散愈快，因此药材应予粉碎。实践证明，粉碎需有适当的限度，细粉虽有较大的面积，但过细的粉末并不适于浸出。当用渗漉法时，粉粒过细溶剂流通阻力增大，甚至会引起堵塞，致使浸出困难或降低浸出效率。
(三)浸出温度
温度升高，扩散系数D增大，因而扩散速度加快，有利于加速浸出。一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度进行比较有利，但温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围内。此外，多数物质的溶解度随温度上升而增加。
(四)浓度梯度
浓度梯度是指药材块粒组织内的浓溶液与外面周围溶液的浓度差。浓度梯度越大浸出速度越快。
在选择浸出工艺与浸出设备时应以能创造最大的浓度梯度为基础。一般连续逆流浸取的平均浓度梯度比一次浸取大些，浸出效率也较高。应用浸渍法时，搅拌或浸出液的强制循环等也有助于增加浓度梯度。
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(五)浸出压力
药材组织坚实，浸出溶剂较难浸润，提高浸出压力有利于加快浸润过程，使药材组织内更快地充满溶剂而形成浓溶液，使较早发生溶质的扩散过程。加大压力对组织松软、容易润湿药材的浸出则影响不大。当药材组织内充满溶剂之后，加大压力对扩散速度则没有什么影响。
(六)药材与溶剂相对运动速度
在流动的介质中进行浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快，能使扩散边界层变薄或边界层更新加快，而有利于浸出过程。但相对运动速度应适当，过快时较易增加溶剂的耗用量。
(七)新技术的应用
近年来利用新技术改善浸出效率的探索值得注意，利用胶体磨浸取颠茄和曼佗罗以制备酊剂，可使浸出在几分钟内完成。利用超声波提高浸出效能是一个新的发展，如用500千兆的超声浸出颠茄叶中的生物碱，可将渗漉法浸出48小时缩短为3小时。其他的强化浸出方法，如流化浸出、电磁场浸出、电磁振动浸出、脉冲浸出等也都得到较好的效果。
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(一)浸出方法
浸出的基本方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法，有时为了达到有效成分的有效分离，常采用大孔树脂吸附分离技术及超临界萃取技术进行有效成分的精制操作。
1．煎煮法 系将药材加水煎煮取汁。其常用制法如下：
取规定的药材，切碎或粉碎成粗粉，置适宜煎器中，加水使浸没药材，浸泡适宜时间后，加热至沸，保持微沸浸出一定时间，分离煎出液，药渣依法煎煮数次，至煎出液味淡薄为止。收集各次煎出液，离心分离异物或沉降过滤，浓缩至规定浓度，再制成规定的制剂。以乙醇为浸出溶剂时，应采用回流法以免乙醇损失，同时也有利于安全生产。
煎煮前药材的冷水浸泡一般以不少于20 ~60min为宜，以利于药材的润湿、有效成分的溶解和浸出。药材煎煮时间除中药汤剂曾有时间规定外，一般每次约煎l~2h。通常以煎煮2~3次较为适宜，但药材质地坚硬及有效成分难于浸出的药材，煎煮次数可以酌情增加。
, http://www.100md.com
煎煮法适用于有效成分能溶于水，且对湿、热均较稳定的药材，除了用于制备汤剂外，同时也是制备一部分散剂、丸剂、片剂、颗粒剂及注射剂或提取某些有效成分的基本方法之一。用水煎煮时，浸出的成分比较复杂，除有效成分外，杂质也较多，尚有少量脂溶性物质溶出，增加了以后的精制的难度。由于煎煮法符合中医用药习惯，因而对于有效成分尚未清楚的中草药或方剂进行剂型改革时，通常亦采取煎煮法提取。
2．浸渍法 浸渍法是将药材用适当的溶剂在常温或温热条件下浸泡而浸出有效成分的一种方法。其一般操作如下：
取药材粗粉或碎块，置有盖容器中，加入定量的溶剂，密盖，时时振摇，在常温暗处浸渍3~5d或规定的时间，使有效成分充分浸出，倾出上清液，用布滤，残渣用力压榨，使残液尽可能压出，滤液合并，静置24h，滤过。
本法的浸出是在用定量的浸出溶剂中进行的。所以浸液的浓度代表着一定量的药材。对浸液不应进行稀释或浓缩，根据药材的性质不同，所需浸渍温度和时间及次数也不同。药酒浸渍时间较长，常温浸渍多在14d以上；热浸渍时间(40~60℃)可缩短，一般为3~7d。药渣吸收的一部分浸液，应当压榨，回收利用。
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浸渍法的特点是药材可用较多浸出溶剂浸取，适宜于粘性药物、无组织结构的药材，如安息香、没药等；新鲜及易于膨胀的药材，如大蒜、鲜橙皮等药材的浸取。浸渍法比较简单易行，尤其适用于有效成分遇热易挥发或易破坏的药材。由于浸出效率差，故对贵重及有效成分含量低的药材的浸取，或制备浓度较高的制剂时，应用重浸渍法或渗漉法为宜。
3．渗漉法 渗漉法是将药材装入渗漉筒内，在药粉上添加浸出溶剂使其渗过药粉，在流动过程中浸出有效成分的方法，所得浸出液称"渗漉液"。渗漉筒装置见图8-1
图8-1渗漉筒装置
具体操作方法为：进行渗漉前，先将药材粉末放在有盖容器内，再加入药材量60%~70%浸出溶剂均匀润湿后，密闭，放置15min至数小时。使药材充分膨胀；取适量脱脂棉，用浸出液润湿后，垫铺在渗漉筒底部，然后将已润湿膨胀的药粉分次装入渗漉筒中，每次投入后均匀压平。松紧程度视药材和浸出溶剂而定。装完后，用滤纸或纱布将上面覆盖，并放入一些玻璃珠或石块之类的重物，以防加溶剂时药粉浮起。操作时，先打开渗漉筒进口的活塞，从上部缓缓加入溶剂以排除筒内剩余空气，待溶液自筒口流出时，关闭活塞，并继续加溶剂至高出药粉数厘米，加盖放置浸渍24~48h，使溶剂充分渗透扩散。当浸出溶剂渗过药粉时，由于重力作用而向下流动，上层流下的浸出溶剂或稀浸液置换下层溶剂位置，造成了药材内外的较大浓度梯度，使扩散加快和充分进行。
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渗漉法适用于高浓度浸出制剂的制备，亦可用于药材中有效成分含量较低时充分提取。但对新鲜及易膨胀的药材，无组织结构的药材不宜应用。
4．大孔树脂吸附分离技术 大孔树脂吸附分离技术是采用特殊的吸附剂，从中药复方煎药中有选择地吸附其中的有效成分，去除无效成分的一种提取精制新工艺。
该技术70年代末开始逐步应用到中草药有效成分的提取分离中，与传统的提取方法相比具有以下特点：①缩小剂量，提高中药内在质量和制剂水平；②减小产品的吸潮性；③可有效去除重金属，既保证了患者的用药安全，也解决了中药重金属超标的难题；④具有较好安全性；⑤此外还具有再生简单，使用寿命长等特点。该技术已在国内广泛用于分离纯化苷类、黄酮类、生物碱类等成分。
5．超临界萃取技术 超临界萃取技术是利用超临界流体(Supercritical Fluid, SCF)对药材中天然产物具有特殊溶解性来达到分离提纯的技术。SCF是超过临界温度和临界压力的非凝缩性高密度流体，它的性质介于气体和液体之间，兼具二者的优点。SCF对物质的溶解能力与其密度成正比关系，而密度可通过压力的变化在大范围内变化，从而可有选择地溶解目的成分，而不溶解其他成分，从而达到分离纯化所需成分的目的。
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用超临界萃取方法提取分离天然产物时，一般用CO2作为萃取剂，首先将原料装入萃取槽，将加压后的超临界CO2送入萃取槽进行萃取，然后在分离槽中通过调节适当的压力、温度、萃取时间、CO2流量四个操作条件，达到分离出高质量的目的产物。萃取工艺有恒压升温流程和恒温降压流程。与传统压榨法、水蒸气蒸馏法相比，超临界CO2萃取法具有显著优点，既避免高温破坏，又没有残留溶剂，因而在许多天然物质的分离提取方面倍受重视。
(二)浸出工艺及设备
选择有效的浸出方法及适宜的浸出工艺条件与设备，对保证浸出制剂的质量、提高浸出效率与经济效益十分重要。常用的中药浸出工艺及设备可概括介绍如下：
1．单级浸出工艺与间歇式提取器 单级浸出系将药材和溶剂一次加入提取器中，经一定时间提取后放出浸出液并排出药渣的操作。水浸时一般采用煎煮法，乙醇浸出时可用浸渍法或渗漉法等。药渣中乙醇或其他有机溶剂先经回收，然后再将药渣排出。
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单级浸出工艺常用间歇式提取器。图8-2表示多能提取器示意图，这类提
图8-2多能提取器示意图
取器形式较多。其中气动活底出渣式提取器是比较新型的密闭提取器。全器除罐体外，还有泡沫捕集器 、热交换器、冷却器、油水分离器、气液分离器、管道过滤器、温度及压力检测点和控制点等附件，具有多种用途，可供药材水提取、醇提取、提取挥发油、回收药渣中的溶剂等，适用于渗漉、温浸、回流、循环浸渍、加压或减压浸出等浸出工艺，因此也称为多能提取器。该设备的主要特点是：①提取时间短；②应用范围广；③采用气体自动排渣，快而净；④操作方便、安全、可靠；⑤可采用控制台控制各项操作，便于中药厂实现自动化生产。
2. 多级浸出工艺 又称重浸出法。它是将药材置于浸出罐中，将一定量的溶剂分次加入浸出；也可以将药材分装入一组浸出罐中，新溶剂分别先进入第一个浸出罐与药材接触浸出，浸出液放入第二个浸出罐与药材接触浸出，这样依次通过全部浸出罐，成品或浓浸出液由最后一个浸出罐流入接收器中。当罐1内的药材浸出完全时，则关闭罐1的进出液阀门，泻出药渣，回收溶剂备用。续加的溶剂先进入第二罐，依次浸出，直至各罐浸出完毕。
多级浸出工艺的特点在于有效地利用固液两相的浓度梯度；尽可能减少药渣吸收浸出液引起的成分损失，提高浸渍法的浸出效果。
3．连续逆流浸出工艺 该工艺是药材与溶剂在浸出器中沿反向运动，并连续接触提取。它与单级浸出工艺相比具有如下优点：①浸出效率高；②浸出液浓度亦较高，单位重量浸出液浓缩时消耗的热能少；③浸出速度快。, 百拇医药