第十七章 第三节 靶向制剂(1)
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《药剂学(第五版)》
一、概述
靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出的。由于长期对疾病认识的局限和未能在细胞水平和分子水平上了解药物的作用，以及靶向制剂的材料和制备方面的困难，直到分子生物学、细胞生物学和材料科学等方面的飞速进步，才给靶向制剂的发展开辟了新天地。自70年代末80年代初，人们开始比较全面地研究靶向制剂，包括它们的制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理。1993年FlorenceAT创办了"Journal of Drug Targeting"，专门刊载靶向制剂的研究论文，促进了医药界对靶向制剂的重视和深入研究。
靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system ,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。
极大多数药物，不管以什么剂型给药，药物并不是只传送到发挥药理作用的受体部位，而是分布到全身各组织、器官，每个药物都要经过吸收、分布、代谢、排泄的过程，因此，只有少量药物到达靶组织、靶器官、靶细胞。要提高靶区的药物浓度必须提高全身循环系统的药物浓度，这就必须增加剂量，从而药物的毒副作用也增大。特别是对于细胞毒的抗癌药物，在杀灭癌细胞的同时也杀灭正常细胞。将药物制成能到达靶区的靶向制剂，就可以提高药效，降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。此外，靶向制剂还可以解决药物在其他制剂给药时可能遇到的以下问题：①药剂学方面的稳定性低或溶解度小；②生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性(酶、pH值等)；③药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；④临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏障或细胞屏障等。
靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。
(一)靶向制剂的分类
药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的特定部位。从方法上分类，靶向制剂大体可分为以下三类：
1．被动靶向制剂 被动靶向制剂(passive targeting preparation)即自然靶向制剂。载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾等器官，若要求达到其他的靶部位就有困难。被动靶向的微粒经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小。通常粒径在2.5~10 μm 时，大部分积集于巨噬细胞。小于7 μm 时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，200~400 nm 的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除，小于10 nm 的纳米粒则缓慢积集于骨髓。大于7 μm 的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。除粒径外，微粒表面性质对分布也起着重要作用。
单核-巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸附血液中的调理素(opsonin，包括IgG，补体C3b或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体完成的：吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面，然后通过内在的生化作用(内吞、融合等)被巨噬细胞摄取。微粒的粒径及其表面性质决定了吸附哪种调理素成分及其吸附的程度，也就决定了吞噬的途径和机制。
2．主动靶向制剂 主动靶向制剂(active targeting preparation)是用修饰的药物载体作为"导弹"，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；亦可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径4~7 μm )截留，通常粒径不应大于4 μm。
3．物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂(physical and chemical targeting preparation)应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区；或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药；也可利用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药。用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。
(二)靶向性评价
药物制剂的靶向性可由以下三个参数来衡量：
1．相对摄取率 re
re=(AUCi)p/(AUCi)s (17-19)
式中，AUCi-由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药时曲线下面积；脚标p和s分别表示药物制剂及药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，re愈大靶向效果愈好；等于或小于1表示无靶向性。
2．靶向效率te
te=(AUC)靶/(AUC)非靶 (17-20)
式中，te-表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性；te值愈大，选择性愈强；药物制剂的te值与药物溶液的te值相比，说明药物制剂靶向性增强的倍数。
3．峰浓度比Ce
Ce=(Cmax)p/(Cmax)s (17-21) 式中，Cmax为峰浓度，每个组织或器官中的Ce值表明药物制剂改变药物分布的效果，Ce值愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。
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