第十六章 第二节(1) 包合技术概述
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《药剂学(第五版)》
包合技术在药剂学中的应用很广泛。包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物(inclusion compound)的技术。这种包合物是由主分子(host molecules)和客分子(guest molecules)两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊(molecular capsules)。
药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。
环糊精所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1∶1包合，若环糊精用量少，药物包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低。
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包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于环糊精主分子和药物客分子的立体结构和二者的极性。客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100~400之间；水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用环糊精包合。
包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可以变动。客分子比例极大时的组成式可用(H)n(G)m表示，其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。
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应用包合技术研制药物的新剂型和新品种，近年来有不少报道。如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成注射用粉末。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺应性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。将诺氟沙星制成 环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研磨法制得维A酸 环糊精包合物后，其稳定性明显提高，副作用明显降低。异山梨醇酯－二甲基 环糊精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间，具有明显的缓释性。目前国内利用包合技术生产上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可减小舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。
常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。本节介绍目前在制剂中常用的环糊精及其衍生物。
1．环糊精(cyclodextrin，CYD) 系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextrin glucanotransferase)作用后形成的产物，是由6~12个D 葡萄糖分子以1,4 糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形，其俯视图见图16-3。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有 、 、 三种，它们空穴内径与物理性质都有较大的差别，见表16-1。
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图16-3 环糊精结构俯视图
表16-1 三种CYD的基本性质
项 目 -CYD -CYD -CYD
葡萄糖单体数 6 7 8
分子量 973 1135 1297
分子空穴(nm)(内径) 0.45～0.6 0.7～0.8 0.85～1.0
(外径) 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4
空穴深度(nm) 0.7～0.8 0.7～0.8 0.7～0.8
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[ ] (H2O) +150.5±0.5° +162.5±0.5° +177.4±0.5°
溶解度(20℃)(g/L) 145 18.5 232
结晶形状(水中得到) 针状 棱柱状 棱柱状
三种CYD中以 -CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100℃时，其溶解度分别为18.5、37、80、183、256 g/L。 CYD在不同溶剂中的溶解度见表16-2。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。如将前列腺素F2 采用三种不同的CYD进行包合，结果包合的状态各不相同，见图16-4。
图16-4 前列腺素F2 三种不同的包合状态
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表16-2 -CYD在不同混合溶剂中的溶解度(g/L)
温 度/℃
25 50
有机溶剂/ml 0 500 1000 0 500 1000
水/ml 1000 500 0 1000 500 0
有机溶剂
甲醇 18.5 3.0 <1.0 40 12 <1
乙醇 18.5 16 <1.0 40 41 <1
丙醇 18.5 17 <1.0 40 53 <1
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-CYD经动物试验证明毒性很低，用放射性标记的动物代谢试验表明，β-CYD可作为碳水化合物被人体吸收。
2．环糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对 -CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入 CYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基团，破坏了 CYD分子内的氢键，改变了其理化性质。
(1)水溶性环糊精衍生物：常用的是葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。在CYD分子中引入葡糖基(用G表示)后其水溶性显著提高，如 CYD、G CYD、2G CYD溶解度(25℃)分别为18.5、970、1400 g/L。葡糖基 CYD为常用的包合材料，包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。如雌二醇 葡糖基 CYD包合物可制成注射剂。有人用羟丙基 CYD(2-HP- CYD，水中溶解度大于600g/L)对15种药物包合，其溶解度在包合前后的数值见表16-3。
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表16-3 25℃一些药物在水中和2-HP- CYD中的溶解度
药 物 水中的 2-HP- CYD中的
溶解度/ g/L 溶解度/g/L
阿昔洛韦 1.7 3.9
氯氮艹卓 0.01 147.8
地塞米松 0.008 44.3
地西泮 0.05 7.4
17- 雌二醇 0.004 40.5
17- 炔雌醇 0.008 68.2
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炔雌醇-3-甲醚 0.001 13.3
去氧安定 0.01 8.3
甲氨蝶呤 0.045 10.0
炔诺酮 0.005 19.0
醋炔诺酮 0.0002 19.5
炔诺孕酮 0.002 4.9
奥沙泮 0.03 4.2
苯妥英 0.02 9.3
维生素A 0.001 4.6
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注：2-HP- CYD 的浓度为50%(w/w)
甲基 -CYD的水溶性较 -CYD大，如二甲基 -CYD(DM -CYD)是将 -CYD分子中C2和C4位上两个羟基的H都甲基化，产物既溶于水，又溶于有机溶剂。25℃水中溶解度为570g/L，随温度升高，溶解度降低。在加热或灭菌时出现沉淀，浊点为80℃，冷却后又可再溶解。在乙醇中溶解度为 -CYD的15倍。但急性毒性试验DM -CYD的LD50(小鼠)为200mg/kg，而 CYD为450mg/kg。前者的刺激性也较大，故不能用于注射与粘膜给药。
(2)疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。常用的有 -CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。乙基 -CYD微溶于水，比 -CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比 CYD更稳定。
1．药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非离解型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。
2．包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。, http://www.100md.com
药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。
环糊精所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，形成稳定的单分子包合物。大多数环糊精与药物可以达到摩尔比1∶1包合，若环糊精用量少，药物包合不完全；若环糊精用量偏多，包合物的含药量低。
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包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于环糊精主分子和药物客分子的立体结构和二者的极性。客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应。被包合的有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数大于5；如具有稠环，稠环数应小于5；药物的分子量在100~400之间；水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。无机药物大多不宜用环糊精包合。
包合物根据主分子的构成可分为多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可以变动。客分子比例极大时的组成式可用(H)n(G)m表示，其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。
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应用包合技术研制药物的新剂型和新品种，近年来有不少报道。如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高，并可制成注射用粉末。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺应性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。将诺氟沙星制成 环糊精包合物胶囊后，起效快，相对生物利用度提高到141.6％。用研磨法制得维A酸 环糊精包合物后，其稳定性明显提高，副作用明显降低。异山梨醇酯－二甲基 环糊精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间，具有明显的缓释性。目前国内利用包合技术生产上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可减小舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。
常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。本节介绍目前在制剂中常用的环糊精及其衍生物。
1．环糊精(cyclodextrin，CYD) 系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶(cyclodextrin glucanotransferase)作用后形成的产物，是由6~12个D 葡萄糖分子以1,4 糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形，其俯视图见图16-3。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。常见有 、 、 三种，它们空穴内径与物理性质都有较大的差别，见表16-1。
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表16-1 三种CYD的基本性质
项 目 -CYD -CYD -CYD
葡萄糖单体数 6 7 8
分子量 973 1135 1297
分子空穴(nm)(内径) 0.45～0.6 0.7～0.8 0.85～1.0
(外径) 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4
空穴深度(nm) 0.7～0.8 0.7～0.8 0.7～0.8
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[ ] (H2O) +150.5±0.5° +162.5±0.5° +177.4±0.5°
溶解度(20℃)(g/L) 145 18.5 232
结晶形状(水中得到) 针状 棱柱状 棱柱状
三种CYD中以 -CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100℃时，其溶解度分别为18.5、37、80、183、256 g/L。 CYD在不同溶剂中的溶解度见表16-2。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。如将前列腺素F2 采用三种不同的CYD进行包合，结果包合的状态各不相同，见图16-4。
图16-4 前列腺素F2 三种不同的包合状态
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表16-2 -CYD在不同混合溶剂中的溶解度(g/L)
温 度/℃
25 50
有机溶剂/ml 0 500 1000 0 500 1000
水/ml 1000 500 0 1000 500 0
有机溶剂
甲醇 18.5 3.0 <1.0 40 12 <1
乙醇 18.5 16 <1.0 40 41 <1
丙醇 18.5 17 <1.0 40 53 <1
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-CYD经动物试验证明毒性很低，用放射性标记的动物代谢试验表明，β-CYD可作为碳水化合物被人体吸收。
2．环糊精衍生物 CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质。近年来主要对 -CYD的分子结构进行修饰，如将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基、葡糖基等基团引入 CYD分子中(取代羟基上的H)。引入这些基团，破坏了 CYD分子内的氢键，改变了其理化性质。
(1)水溶性环糊精衍生物：常用的是葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。在CYD分子中引入葡糖基(用G表示)后其水溶性显著提高，如 CYD、G CYD、2G CYD溶解度(25℃)分别为18.5、970、1400 g/L。葡糖基 CYD为常用的包合材料，包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。如雌二醇 葡糖基 CYD包合物可制成注射剂。有人用羟丙基 CYD(2-HP- CYD，水中溶解度大于600g/L)对15种药物包合，其溶解度在包合前后的数值见表16-3。
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药 物 水中的 2-HP- CYD中的
溶解度/ g/L 溶解度/g/L
阿昔洛韦 1.7 3.9
氯氮艹卓 0.01 147.8
地塞米松 0.008 44.3
地西泮 0.05 7.4
17- 雌二醇 0.004 40.5
17- 炔雌醇 0.008 68.2
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去氧安定 0.01 8.3
甲氨蝶呤 0.045 10.0
炔诺酮 0.005 19.0
醋炔诺酮 0.0002 19.5
炔诺孕酮 0.002 4.9
奥沙泮 0.03 4.2
苯妥英 0.02 9.3
维生素A 0.001 4.6
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注：2-HP- CYD 的浓度为50%(w/w)
甲基 -CYD的水溶性较 -CYD大，如二甲基 -CYD(DM -CYD)是将 -CYD分子中C2和C4位上两个羟基的H都甲基化，产物既溶于水，又溶于有机溶剂。25℃水中溶解度为570g/L，随温度升高，溶解度降低。在加热或灭菌时出现沉淀，浊点为80℃，冷却后又可再溶解。在乙醇中溶解度为 -CYD的15倍。但急性毒性试验DM -CYD的LD50(小鼠)为200mg/kg，而 CYD为450mg/kg。前者的刺激性也较大，故不能用于注射与粘膜给药。
(2)疏水性环糊精衍生物：常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。常用的有 -CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。乙基 -CYD微溶于水，比 -CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比 CYD更稳定。
1．药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非离解型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。
2．包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。, http://www.100md.com