第十八章 第三节 经皮吸收制剂的制备(4)
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《药剂学(第五版)》
四、透皮吸收制剂的质量控制
(一)经皮吸收制剂释放度测定法
TDDS制剂的评价可分为体外和体内评价两部分。体外评价包括含量测定、体外释放度检查、体外经皮透过性的测定及粘着性能的检查等。含量均匀度检查和含量测定，可以根据不同的药物，参照药典有关规定制定相应标准。在释放度与透皮速率之间可能存在一定的相关性，或可以通过TDDS的人体生物利用度及体内外相关性研究来确定释放度指标。体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。
释放度测定方法在各国药典均有规定，鉴于这些方法确定的基础主要是固体缓释及控释制剂，所以用来测定TDDS的释放度需要改进或增加某些附加条件。
根据《中国药典》2000年版二部附录XD的规定，释放度所用的搅拌浆、容器按药典附录XC第二法溶出度测定法，所不同的是固定制剂的支架部分用网碟装置又称夹层贴剂支架法，该装置避免了溶出杯底部死体积的存在。
测定方法与判断标准详见《中国药典》2000年版二部附录。
在透皮贴剂的研究中，如果皮肤是药物透皮吸收的限速屏障，则TDDS的释放度实验仅仅是起到控制产品质量的一种间接作用。
(二)其他一些质量控制
《中国药典》2000年版二部附录透皮贴剂部分另有重量差异、面积差异及含量均匀度测定等质量控制。
粘性是TDDS制剂的重要性质之一。TDDS制剂必须具有足够的粘性，才能牢固地粘贴于皮肤表面上并释放药物。通常粘性胶带在使用过程中要测定下列三种力：粘附力、快粘力和内聚粘力。粘合特性可参考各国药典对胶布的要求，并根据TDDS的应用提出特殊要求。
1．粘附力(adhesive strength)的测定 粘附力指的是贴剂与皮肤或与基材充分接触后产生的抵抗力。通常采用测定剥离力的方法，一般使用剥离角度为180°，即PSTC－1法(PSTC，pressure－sensitive tape council)。180°剥离试验可以得到压敏胶变形和破坏的状态，同时容易得到重现性良好的结果。
2．快粘力(tacking strength)的测定 是指TDDS系统在较小压力下粘附在皮肤上的能力。TDDS系统在应用时靠的是手指压力，因此快粘力是很重要的性质。测定快粘力的方法有多种：
(1)拇指试验(thumb tack test)：是一种经验方法，可作定性检查。即用拇指压在胶粘层中，然后撕下，通过感觉来判断粘性的大小。
(2)滚球试验(rolling ball tack test)：滚球法见《中国药典》2000年版一部附录采用的方法，从倾斜角为22.5°的斜面板上将不锈钢球(直径6/16英寸)滚下，钢球经过放在水平位置的粘胶面，测定钢球经过的距离，并用此来表示粘力的大小。
(3)剥离快粘力试验(peel tack test)：根据PSTC－5法，将胶带(TDDS系统)依靠自身重量轻轻贴于不锈钢板上，以约30mm/min的速度拉开，剥离角为90°。将胶带自钢板上剥离的力即为快粘力。
3.内聚力(cohesive strength)的测定：内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品粘贴后抵抗剪切时的蠕变能力，即持粘力来量度。这是压敏胶本身分子间结合力的测定。如果TDDS系统中的压敏胶层具有足够的内聚力，则用药后不会滑动且撕去后不留任何残留物。测定剪切力常用方法如下：从药物系统中揭去防粘层，一半贴于不锈钢上，其下挂一定重量的砝码。记录其落下的时间或读取在一定时间内移下的距离。贴剂应保持下列四种力的大小关系：粘附力(胶粘剂与基材间粘附力)>胶粘剂的内聚力>粘着力(胶粘剂与皮肤间的粘附力)>快粘力。如果这四种力配合不协调，就可能出现种种问题。
(三)经皮吸收制剂生物利用度的测定
经皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法和血药加尿药法。常用方法是对受试者的生物样品，如血样或尿样进行分析。经皮给药系统生物利用度测定的关键是体液中药物浓度的测定，由于药物经皮吸收的量小，血药浓度往往低于一些分析方法的检测限度，因此有时用14 C或3 H标记的化合物来测定。如果分析方法具有足够的灵敏度，可以用适宜的方法，如HPLC，高效液相串联质谱仪法，直接测定血浆或尿中的原形药物的量，求出AUC计算生物利用度。
(18-3)
式中，AUCTDDS和AUCiv-分别为经皮给药制剂和静脉注射给药后血药浓度-时间曲线下的面积；DTDDS和Div-分别为经皮给药制剂和静脉注射给药的剂量。
也可以由静脉注射给药后排泄的放射性总量来进行校正，计算生物利用度。
(18-4)
尿药法是由经皮给药后药物在尿中排泄的累积量AeTDDS计算生物利用度。
(18-5)
式中，fe--由静脉注射后药物在尿中排泄的累积量，即：
(18-6)
因此， (18-7)
血药法加尿药法根据下式计算生物利用度。
(18-8)
(18-9)
式中，CLNR-药物的非肾清除率，它由药物的总体清除率减去肾清除率CLR，由静脉给药后测得的数据由下列公式计算求得。
(18-10)
(18-11)(金 一)
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