第四章 固体制剂 第一节 概述
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《药剂学(第五版)》
常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是：①与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；②制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；③药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。
一、固体剂型的制备工艺
固体剂型的主要制备工艺可用图4-1表示。
图4-1 固体剂型的制备工艺流程图
在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。对于固体制剂来说物料的混合度、流动性、充填性显得非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物的含量均匀度的主要单元操作，几乎所有的固体制剂都要经历。固体物料的良好流动性、充填性可以保证产品的准确剂量，制粒或助流剂的加入是改善流动性、充填性的主要措施之一。
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二、固体剂型的体内吸收路径
固体制剂共同的吸收路径是将固体制剂口服给药后，须经过药物的溶解过程，才能经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。特别是对一些难溶性药物来说，药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。若溶出速度小，吸收慢，则血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。在这里比较一下各种剂型在口服后的吸收路径，见图4-2和表4-1。
图4-2 固体剂型在体内的吸收路径
表4-1 不同剂型在体内的吸收路径
剂 型
崩解或分散溶解过程吸收
片 剂
○○○
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胶囊剂○○○
颗粒剂×○○
散 剂
×○○
混悬剂×○○
溶液剂××○
注：○--需要此过程；×--不需要此过程
如片剂和胶囊剂口服后首先崩解成细颗粒状，然后药物分子从颗粒中溶出，药物通过胃肠粘膜吸收进入血液循环中。颗粒剂或散剂口服后没有崩解过程，迅速分散后具有较大的比表面积，因此药物的溶出、吸收和奏效较快。混悬剂的颗粒较小，因此药物的溶解与吸收过程更快，而溶液剂口服后没有崩解与溶解过程，药物可直接被吸收入血液循环当中，从而使药物的起效时间更短。口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂。
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固体制剂在体内首先分散成细颗粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。
三、 Noyes－Whitney方程
对于多数固体剂型来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。假设固体表面药物的浓度为饱和浓度CS, 溶液主体中药物的浓度为C， 药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，此时药物的溶出速度(dC/dt)可用Noyes－Whitney方程描述：
图4-3 固体表面边界层示意图
dC/dt = k S(Cs-C) (4-1)
(4-2)
式中，K─ 溶出速药物的扩散度常数；D-系数；δ-扩散边界层厚；V-溶出介质的量；S─溶出界面积。
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在漏槽条件下，C→0：
dC/dt = K S Cs (4-3)
Noyes－Whitney方程解释影响药物溶出速率的诸因素，表明药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。故可采取以下措施来加以改善药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积--通过粉碎减小粒径，崩解等措施；②增大溶解速度常数--加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数；③提高药物的溶解度--提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。
对于固体制剂在体内的吸收，提高溶出速度的有效方法是增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。图4-2表示氯霉素颗粒大小对体内吸收以及血药浓度的影响。
图4-4 氯霉素颗粒大小对兔体内吸收及血药浓度的影响, 百拇医药
一、固体剂型的制备工艺
固体剂型的主要制备工艺可用图4-1表示。
图4-1 固体剂型的制备工艺流程图
在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。对于固体制剂来说物料的混合度、流动性、充填性显得非常重要，如粉碎、过筛、混合是保证药物的含量均匀度的主要单元操作，几乎所有的固体制剂都要经历。固体物料的良好流动性、充填性可以保证产品的准确剂量，制粒或助流剂的加入是改善流动性、充填性的主要措施之一。
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二、固体剂型的体内吸收路径
固体制剂共同的吸收路径是将固体制剂口服给药后，须经过药物的溶解过程，才能经胃肠道上皮细胞膜吸收进入血液循环中而发挥其治疗作用。特别是对一些难溶性药物来说，药物的溶出过程将成为药物吸收的限速过程。若溶出速度小，吸收慢，则血药浓度就难以达到治疗的有效浓度。在这里比较一下各种剂型在口服后的吸收路径，见图4-2和表4-1。
图4-2 固体剂型在体内的吸收路径
表4-1 不同剂型在体内的吸收路径
剂 型
崩解或分散溶解过程吸收
片 剂
○○○
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胶囊剂○○○
颗粒剂×○○
散 剂
×○○
混悬剂×○○
溶液剂××○
注：○--需要此过程；×--不需要此过程
如片剂和胶囊剂口服后首先崩解成细颗粒状，然后药物分子从颗粒中溶出，药物通过胃肠粘膜吸收进入血液循环中。颗粒剂或散剂口服后没有崩解过程，迅速分散后具有较大的比表面积，因此药物的溶出、吸收和奏效较快。混悬剂的颗粒较小，因此药物的溶解与吸收过程更快，而溶液剂口服后没有崩解与溶解过程，药物可直接被吸收入血液循环当中，从而使药物的起效时间更短。口服制剂吸收的快慢顺序一般是：溶液剂＞混悬剂＞散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂。
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固体制剂在体内首先分散成细颗粒是提高溶解速度，以加快吸收速度的有效措施之一。
三、 Noyes－Whitney方程
对于多数固体剂型来说，药物的溶出速度直接影响药物的吸收速度。假设固体表面药物的浓度为饱和浓度CS, 溶液主体中药物的浓度为C， 药物从固体表面通过边界层扩散进入溶液主体，此时药物的溶出速度(dC/dt)可用Noyes－Whitney方程描述：
图4-3 固体表面边界层示意图
dC/dt = k S(Cs-C) (4-1)
(4-2)
式中，K─ 溶出速药物的扩散度常数；D-系数；δ-扩散边界层厚；V-溶出介质的量；S─溶出界面积。
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在漏槽条件下，C→0：
dC/dt = K S Cs (4-3)
Noyes－Whitney方程解释影响药物溶出速率的诸因素，表明药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。故可采取以下措施来加以改善药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积--通过粉碎减小粒径，崩解等措施；②增大溶解速度常数--加强搅拌，以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数；③提高药物的溶解度--提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。
对于固体制剂在体内的吸收，提高溶出速度的有效方法是增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。图4-2表示氯霉素颗粒大小对体内吸收以及血药浓度的影响。
图4-4 氯霉素颗粒大小对兔体内吸收及血药浓度的影响, 百拇医药