第十二章 第三节 制剂中药物的化学降解途径
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《药剂学(第五版)》
药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。
一、水 解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)等。
1．酯类药物的水解 含有酯键药物水溶液，在H+或OH 或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。
盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
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属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羧苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2．酰胺药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
(1)氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下8以上水解作用加速，而且在pH>8还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120℃加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。
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目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使本制剂稳定性提高。氯霉素溶液可用100℃、30分钟灭菌，水解约3%～4%，以同样时间115℃热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。
(2)青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
氨苄青霉素在中性和酸性溶液中的水解产物为α-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素在水溶液中最稳定的pH为5.8，pH6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型(注射用无菌粉末)。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，二者不能配合。
, http://www.100md.com 头孢菌素类药物应用日益广泛，由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉钠(头孢菌素V, cefazolin)在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH4～7较稳定，在pH4.6的缓冲溶液中t0.9约为90小时。本品在生理盐水和5%葡萄糖注射液中，室温放置5天仍然符合要求，pH略有上升，但仍在稳定pH范围内。庆大霉素、维生素C注射液对本品稳定性无显著影响，故头孢唑啉钠可与这些药物配合使用。
(3)巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
3．其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。
另外，如维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用。
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二、氧 化
氧化也是药物变质的主要途径之一。失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。药物的氧化过程与化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
1．酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2．烯醇类 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
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3．其他类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物，如维生素A或D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1．异构化 异构化分为光学异构(opitical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物的异构化使生理活性降低甚至没有活性。
(1)光学异构化：光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构作用(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后只有50%的活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺素也是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
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差向异构化指具有多个不对称碳原子的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，α-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
(2)几何异构化：有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。
2．聚合(polymerization) 是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。塞替派生在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。
3．脱羟 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羟，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通二氧化碳。, 百拇医药
一、水 解
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类(包括内酯)、酰胺类(包括内酰胺)等。
1．酯类药物的水解 含有酯键药物水溶液，在H+或OH 或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。
盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。
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属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羧苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。
内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
2．酰胺药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚(扑热息痛)等也属于此类药物。
(1)氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下8以上水解作用加速，而且在pH>8还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120℃加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。
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目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使本制剂稳定性提高。氯霉素溶液可用100℃、30分钟灭菌，水解约3%～4%，以同样时间115℃热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。
(2)青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。
氨苄青霉素在中性和酸性溶液中的水解产物为α-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素在水溶液中最稳定的pH为5.8，pH6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型(注射用无菌粉末)。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，二者不能配合。
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(3)巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
3．其他药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。
另外，如维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用。
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二、氧 化
氧化也是药物变质的主要途径之一。失去电子为氧化，因此在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化。药物的氧化过程与化学结构有关，如酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
1．酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
2．烯醇类 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2，3-二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
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3．其他类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠，吡唑酮类如氨基比林、安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等，这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳碳双键的药物，如维生素A或D的氧化是典型的游离基链式反应。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
三、其他反应
1．异构化 异构化分为光学异构(opitical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物的异构化使生理活性降低甚至没有活性。
(1)光学异构化：光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构作用(epimerization)。左旋肾上腺素具有生理活性，外消旋以后只有50%的活性，本品水溶液在pH4左右产生外消旋化作用。肾上腺素也是易氧化的药物，故还要从含量色泽等全面质量要求考虑，选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。
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差向异构化指具有多个不对称碳原子的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素。现在已经分离出差向异构四环素，治疗活性比四环素低。毛果芸香碱在碱性pH时，α-碳原子也存在差向异构化作用，生成异毛果芸香碱。麦角新碱也能差向异构化，生成活性较低的麦角袂春宁(ergometrinine)。
(2)几何异构化：有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2，6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。
2．聚合(polymerization) 是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的β-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。甲醛聚合生成三聚甲醛，这是大家熟知的现象。塞替派生在水溶液中易聚合失效，以聚乙二醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。
3．脱羟 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羟，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通二氧化碳。, 百拇医药