第四章 第二节 散剂(1)
http://www.100md.com
《药剂学(第五版)》
一、概 述
散剂(powders)系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同，一般的散剂能通过6号筛(100目，125μm)的细粉含量不少于95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛(120目，150μm)的细粉含量不少于95%；眼用散应全部通过9号筛(200目，75μm)等。
散剂可根据应用方法与用途分类为溶液散、煮散、内服散、外用散、眼用散等。
散剂具有以下特点：①散剂粉状颗粒的粒径小，比表面积大、容易分散、起效快；②外用散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响。
古人曰"散者散也，去急病用之"，指出了散剂容易分散和奏效快的特点。散剂是古老而传统的固体剂型，广泛应用于临床。在中药制剂中的应用比西药更为广泛，《中国药典》2000年版第一部收载中药散剂有52种。
, http://www.100md.com
二、散剂的制备
(一)散剂的制备工艺
散剂的制备工艺一般按如下流程进行：
图4-5 散剂的制备工艺流程图
一般情况下将固体物料进行粉碎前对物料进行前处理，所谓物料的前处理是指将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度等。制备散剂的粉碎、过筛、混合等单元操作适合其他固体制剂的制备过程，现介绍如下。
(二)粉碎
1．粉碎(crushing) 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对粉碎后的物料进行过筛，以获得均匀粒子。粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积(m2/m3或m2/kg)。通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比(n)。
, http://www.100md.com
(4-4)
粉碎操作对制剂过程有一系列的意义：①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。显然，粉碎对药品质量的影响很大，但必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如晶型转变、热分解、粘附与团聚(agglomeration)性的增大、堆密度的减小、在粉末表面吸附的空气对润湿性的影响、粉尘飞扬、爆炸等。
2．粉碎机理 粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。
粉碎过程常用的外加力有：冲击力(impact)、压缩力(compression)、剪切力(cutting)、弯曲力(bending)、研磨力(rubbing)等，参见图4-6。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也有所不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。
, http://www.100md.com
图4-6 粉碎用外加力
a-冲击 b-压缩 c-剪切 d-弯曲 e-研磨
3．粉碎的能量消耗 在一般情况下，在粉碎过程中所需的能量消耗于粒子的变形、粒子破碎时新增的表面能、粉碎室内粒子的移动、粒子间以及粒子与粉碎室间的摩擦、振动与噪音、设备转动等。研究结果表明，粉碎操作的能量利用率非常低，消耗于产生新表面的能量在总消耗能量中只占0.1%～1%，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。随着粉碎过程的不断进行，即物料的粒径越小，达到一定粉碎度所需能量越大，越不易粉碎。粉碎过程受物料的物性、形状、大小、设备、作用力、操作方式等复杂条件的影响，很难用精确的计算公式来描述能量的消耗。科学家们曾提出过不少经验理论与计算公式，本节介绍其中著名的三个能量学说。
Rittinger学说(1867年)："粉碎所需的能量与表面积的增加成正比"，适用于数十微米到数百微米粒度范围的细粉碎中，因为细碎中表面积的增加比较显著。而且适用于脆弱的物料的粉碎。
, 百拇医药
Kick学说(1885年)："粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比"，适用于数十微米到数毫米粒度范围的粗碎中，因为粗碎时体积的变化较为显著。此时的能量消耗只与粉碎比(D1/D2)有关，与粒径大小无关。
Bond学说(1952年)："粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比"，或者说粉碎所需的能量与粒径的平方根成反比。该理论介于Rittinger学说与Bond学说之间。
为了评价物料粉碎的难易程度，提出了功指数(work index)的概念。功指数是将无穷大(D1=∞)的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量，功指数小的物料可碎性或可磨性较好。功指数也是衡量粉碎操作效率的最有用方法之一。
对整个粉碎过程来讲，开始阶段由于体积的减少更为显著而遵循Kick法则，而最终阶段的细粉碎过程中表面积的增加更为突出而遵循Rittinger法则，粉碎的中间阶段遵循Bond法则。
, http://www.100md.com
4．粉碎机
(1)研钵：一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，但以瓷研钵和玻璃研钵最为常用，主要用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备。
(2)球磨机(ball mill)：系在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。当圆筒转动时，带动钢球(或瓷球)转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。图4-7a表示水平放置球磨机的示意图，图4-7(b、c、d)分别表示球磨机内球的运动情况。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。圆筒转速过小时(如图 4-7 c)，球随罐体上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差。转速过大时(如图4-7 d)，球与物料靠离心力作用随罐体旋转，失去物料与球体的相对运动。当转速适宜时(如图4-7b)，除一小部分球下落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。可见圆筒的转速对药物的粉碎影响较大。临界转速是使球体在离心力的作用下开始随圆筒做旋转运动的速度。临界速度VC(critical velocity)可用方程4-5表示。
, http://www.100md.com
(4-5)
式中，r-离心半径；g-重力加速度。一般采用的适宜转速为(0.5～0.8)VC。根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50 %～60%。
图4-7 球磨机与球的运动状况
a-球磨机结构 b-适宜运动速度 c-过慢运动速度 d-过快运动速度
球磨机是最普通的粉碎机之一，有100多年的历史。球磨机的结构和粉碎机理比较简单。该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体，所以适应范围很广。
(3)冲击式粉碎机(impact mill) 冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有"万能粉碎机"之称。其典型的粉碎结构有锤击式(图4-8)和冲击柱式(图4-9)。
, http://www.100md.com
图4-8 锤击式粉碎机
1．料斗 2.原料 3. 锤头 4.旋转轴 5.未过筛颗粒 6.过筛颗粒
图4-9 冲击式粉碎机
1.料斗 2. 转盘 3. 固定盘 4冲击柱. 5.筛圈 6.出料
锤击式粉碎机的结构有高速旋转的旋转轴，轴上安装有数个锤头，机壳上装有衬板，下部装有筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细粒通过筛板出料，粗粒继续在机内被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。
冲击柱式粉碎机(也叫转盘式粉碎机)，在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱，另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大(因为转盘外圈线速大于内圈线速)，最后物料达到转盘外壁环状空间，细粒由底部的筛孔出料，粗粒在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。
, 百拇医药
(4)流能磨(fluid-energy mills) 亦称气流粉碎机，其粉碎机理完全不同于其他粉碎机，物料被压缩空气引射进入粉碎室，7个气压～10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程。粉碎程度与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。
气流式粉碎机的形式很多，其中最常用的典型结构如图4-10所示：(a)圆盘型气流粉碎机(b)椭圆型气流粉碎机。
图4-10 流能磨示意图
(a)圆盘型 (b)椭圆型
气流粉碎机的粉碎有以下特点：①可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎，因而具有"微粉机"之称；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎；③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。
, http://www.100md.com
(5)几种粉碎机的比较 表4-2列出了一些常用粉碎机的粉碎机理、应用范围等，可根据物料的性质与粉碎产品的要求选择适宜粉碎机。
表4-2 各种粉碎机的性能比较
粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度/μm适应物料
球磨机磨碎 冲击
20~200 可研磨性物料
滚压机压缩 剪切
20~200软性粉体
冲击式粉碎机冲击4~325 大部分医药品
胶体磨磨碎20~200 软性纤维状
气流粉碎机撞击 研磨
1~30中硬度物质, 百拇医药
散剂(powders)系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同，一般的散剂能通过6号筛(100目，125μm)的细粉含量不少于95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛(120目，150μm)的细粉含量不少于95%；眼用散应全部通过9号筛(200目，75μm)等。
散剂可根据应用方法与用途分类为溶液散、煮散、内服散、外用散、眼用散等。
散剂具有以下特点：①散剂粉状颗粒的粒径小，比表面积大、容易分散、起效快；②外用散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。但也要注意由于分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等方面的影响。
古人曰"散者散也，去急病用之"，指出了散剂容易分散和奏效快的特点。散剂是古老而传统的固体剂型，广泛应用于临床。在中药制剂中的应用比西药更为广泛，《中国药典》2000年版第一部收载中药散剂有52种。
, http://www.100md.com
二、散剂的制备
(一)散剂的制备工艺
散剂的制备工艺一般按如下流程进行：
图4-5 散剂的制备工艺流程图
一般情况下将固体物料进行粉碎前对物料进行前处理，所谓物料的前处理是指将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度等。制备散剂的粉碎、过筛、混合等单元操作适合其他固体制剂的制备过程，现介绍如下。
(二)粉碎
1．粉碎(crushing) 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对粉碎后的物料进行过筛，以获得均匀粒子。粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积(m2/m3或m2/kg)。通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比(n)。
, http://www.100md.com
(4-4)
粉碎操作对制剂过程有一系列的意义：①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。显然，粉碎对药品质量的影响很大，但必须注意粉碎过程可能带来的不良作用，如晶型转变、热分解、粘附与团聚(agglomeration)性的增大、堆密度的减小、在粉末表面吸附的空气对润湿性的影响、粉尘飞扬、爆炸等。
2．粉碎机理 粉碎过程主要是依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服应力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。
粉碎过程常用的外加力有：冲击力(impact)、压缩力(compression)、剪切力(cutting)、弯曲力(bending)、研磨力(rubbing)等，参见图4-6。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也有所不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。
, http://www.100md.com
图4-6 粉碎用外加力
a-冲击 b-压缩 c-剪切 d-弯曲 e-研磨
3．粉碎的能量消耗 在一般情况下，在粉碎过程中所需的能量消耗于粒子的变形、粒子破碎时新增的表面能、粉碎室内粒子的移动、粒子间以及粒子与粉碎室间的摩擦、振动与噪音、设备转动等。研究结果表明，粉碎操作的能量利用率非常低，消耗于产生新表面的能量在总消耗能量中只占0.1%～1%，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。随着粉碎过程的不断进行，即物料的粒径越小，达到一定粉碎度所需能量越大，越不易粉碎。粉碎过程受物料的物性、形状、大小、设备、作用力、操作方式等复杂条件的影响，很难用精确的计算公式来描述能量的消耗。科学家们曾提出过不少经验理论与计算公式，本节介绍其中著名的三个能量学说。
Rittinger学说(1867年)："粉碎所需的能量与表面积的增加成正比"，适用于数十微米到数百微米粒度范围的细粉碎中，因为细碎中表面积的增加比较显著。而且适用于脆弱的物料的粉碎。
, 百拇医药
Kick学说(1885年)："粉碎所需的能量与粒子体积的减少成正比"，适用于数十微米到数毫米粒度范围的粗碎中，因为粗碎时体积的变化较为显著。此时的能量消耗只与粉碎比(D1/D2)有关，与粒径大小无关。
Bond学说(1952年)："粉碎所需的能量与颗粒中裂缝的长度成正比"，或者说粉碎所需的能量与粒径的平方根成反比。该理论介于Rittinger学说与Bond学说之间。
为了评价物料粉碎的难易程度，提出了功指数(work index)的概念。功指数是将无穷大(D1=∞)的粒子粉碎成D2=100μm时所需的能量，功指数小的物料可碎性或可磨性较好。功指数也是衡量粉碎操作效率的最有用方法之一。
对整个粉碎过程来讲，开始阶段由于体积的减少更为显著而遵循Kick法则，而最终阶段的细粉碎过程中表面积的增加更为突出而遵循Rittinger法则，粉碎的中间阶段遵循Bond法则。
, http://www.100md.com
4．粉碎机
(1)研钵：一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，但以瓷研钵和玻璃研钵最为常用，主要用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备。
(2)球磨机(ball mill)：系在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。当圆筒转动时，带动钢球(或瓷球)转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。图4-7a表示水平放置球磨机的示意图，图4-7(b、c、d)分别表示球磨机内球的运动情况。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。圆筒转速过小时(如图 4-7 c)，球随罐体上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差。转速过大时(如图4-7 d)，球与物料靠离心力作用随罐体旋转，失去物料与球体的相对运动。当转速适宜时(如图4-7b)，除一小部分球下落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。可见圆筒的转速对药物的粉碎影响较大。临界转速是使球体在离心力的作用下开始随圆筒做旋转运动的速度。临界速度VC(critical velocity)可用方程4-5表示。
, http://www.100md.com
(4-5)
式中，r-离心半径；g-重力加速度。一般采用的适宜转速为(0.5～0.8)VC。根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50 %～60%。
图4-7 球磨机与球的运动状况
a-球磨机结构 b-适宜运动速度 c-过慢运动速度 d-过快运动速度
球磨机是最普通的粉碎机之一，有100多年的历史。球磨机的结构和粉碎机理比较简单。该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体，所以适应范围很广。
(3)冲击式粉碎机(impact mill) 冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有"万能粉碎机"之称。其典型的粉碎结构有锤击式(图4-8)和冲击柱式(图4-9)。
, http://www.100md.com
图4-8 锤击式粉碎机
1．料斗 2.原料 3. 锤头 4.旋转轴 5.未过筛颗粒 6.过筛颗粒
图4-9 冲击式粉碎机
1.料斗 2. 转盘 3. 固定盘 4冲击柱. 5.筛圈 6.出料
锤击式粉碎机的结构有高速旋转的旋转轴，轴上安装有数个锤头，机壳上装有衬板，下部装有筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细粒通过筛板出料，粗粒继续在机内被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。
冲击柱式粉碎机(也叫转盘式粉碎机)，在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱，另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大(因为转盘外圈线速大于内圈线速)，最后物料达到转盘外壁环状空间，细粒由底部的筛孔出料，粗粒在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。
, 百拇医药
(4)流能磨(fluid-energy mills) 亦称气流粉碎机，其粉碎机理完全不同于其他粉碎机，物料被压缩空气引射进入粉碎室，7个气压～10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程。粉碎程度与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。
气流式粉碎机的形式很多，其中最常用的典型结构如图4-10所示：(a)圆盘型气流粉碎机(b)椭圆型气流粉碎机。
图4-10 流能磨示意图
(a)圆盘型 (b)椭圆型
气流粉碎机的粉碎有以下特点：①可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎，因而具有"微粉机"之称；②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎；③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎粒度的要求较高时还是值得的。
, http://www.100md.com
(5)几种粉碎机的比较 表4-2列出了一些常用粉碎机的粉碎机理、应用范围等，可根据物料的性质与粉碎产品的要求选择适宜粉碎机。
表4-2 各种粉碎机的性能比较
粉碎机类型粉碎作用力粉碎后粒度/μm适应物料
球磨机磨碎 冲击
20~200 可研磨性物料
滚压机压缩 剪切
20~200软性粉体
冲击式粉碎机冲击4~325 大部分医药品
胶体磨磨碎20~200 软性纤维状
气流粉碎机撞击 研磨
1~30中硬度物质, 百拇医药