第十二章 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法(1)
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《药剂学(第五版)》
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法
制备任何一种制剂，首先要进行处方设计，因处方的组成对制剂稳定性影响很大。pH值、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂等因素，均可影响易于水解的药物的稳定性。溶液pH值与药物氧化反应也有密切关系。半固体、固体制剂的某些赋形剂或附加剂，有时对主药的稳定性也有影响，都应加以考虑。
(一)pH值的影响
许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH值决定。pH值对速度常数k的影响可用下式表示：
k=k0+kH+[H+]+kOH- [OH-] (12-11)
式中，k0-表示参与反应的水分子的催化速度常数；kH+和kOH--分别表示H+和OH-离子的催化速度常数。在pH值很低时主要是酸催化，则上式可表示为：
logk=logkH+－pH (12-12)
以logk对pH值作图得一直线，斜率为-1。设kw为水的离子积即kw=[H+][OH-]，在pH值较高时主要是碱催化，则：
logk=logkoH-+logkw+pH (12-13)
以logk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系的图形，如图12-1。这样的图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点对应的横坐标，即为最稳定pH值，以pHm表示。
图12-1 pH-速度图
pH-速度图有各种形状，一种是V型图，如图12-1。药物水解的典型V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH值范围内的pH-速度图与V型相似。硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，因其kOH-比kH+大，故pHm出现在酸性一侧，本品0.05%、pH6.54的水溶液120℃ 30分钟分解3.4%，而在pH值7.3磷酸缓冲液120℃同样时间则分解达51.8%。《中国药典》2000年版规定硫酸阿托品注射液的pH为3.5～5.5，实际生产控制在4.0～4.5。青霉素G pHm为6.5，因kH+与kOH-相差不多。
某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型(图12-2)。这是因为pH值不同，普鲁卡因以不同的形式(即质子型和游离碱型)存在，在pH值12以上是游离碱的专属碱催化，如果在pH值4，可按一级反应处理。在其他pH值范围，若用缓冲控制其pH值，也符合一级反应(伪一级反应)。这样可以对整个曲线作出合理的解释。
图12-2 37℃普鲁卡因pH-速度图
确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。pHm可以通过下式计算：
一般是通过实验求得，方法如下：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下(恒温，例如60℃)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以logk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。三磷酸腺苷注射液最稳定的pH值为9，就是用这种方法确定的。
pH值调节要同时考虑稳定性、溶解度和药效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂时，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最稳定的pH值见表12-1。
表12-1一些药物的最稳定pH值
药 物
最稳定pH值药 物
最稳定Ph值
盐酸丁卡因3.8苯氧乙基青霉素6
盐酸可卡因3.5～4.0毛果芸香碱5.12
溴本辛3.38氯氮zaozi001
2.0～3.5
溴化内胺太林3.3氯洁霉素4.0
三磷酸腺苷3.3地西洋5.0
羟苯甲酯9.0氢氯噻嗪2.5
羟苯乙酯4.0维生素B12.0
羟苯丙酯4.0～5.0吗啡4.0
乙酰水杨酸4.0～5.0维生素C6.0～6.5
头孢噻吩钠2.5对乙酰氨基酚5.0～7.0
甲氧苯青霉素3.0～8.0(扑热息痛)
(二)广义酸碱催化的影响
按照Brōnsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解，这种催化作用叫广义的酸碱催化(general acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。HPO42-对青霉素G钾盐、苯氧乙基青霉素也有催化作用。
为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度，但保持盐与酸的比例不变(pH值恒定)的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。
(三)溶剂的影响
对于水解的药物，有时采用非水溶剂，如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液，如苯巴比妥注射液、地西泮注射液等。根据下述方程可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。
(12-15)
式中，k-为速度常数；ε-介电常数；k∞-溶剂ε趋向∞时的速度常数。此式表示溶剂介电常数对药物稳定性的影响，适用于离子与带电荷药物之间的反应。式中ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k'是常数。因此，以logk对1/ε作图得一直线。如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，如OH-催化水解苯巴比妥阴离子，则logk对1/ε作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。故苯巴比妥钠注射液用介电常数低的溶剂，例如丙二醇(60%)可使注射液稳定性提高。25℃时的T0.9可达1年左右。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如果专属碱对带正电荷的药物催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。
(四)离子强度的影响
在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐(如一些抗氧剂)防止氧化，加入缓冲剂调节pH值。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：
(12-16)
式中，k-是降解速度常数；k0-为溶液无限稀(μ=0)时的速度常数；μ-离子强度；ZAZB-溶液中药物所带的电荷。以logk对 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到μ=0可求得k0，见图12-3。
图12-3 离子强度对反应速度的影响
(五)表面活性剂的影响
一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加，如苯佐卡因易受碱催化水解，在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30℃时的T1/2增加到1150分钟，不加十二烷基硫酸钠时则为64分钟。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束，苯佐卡因增溶在胶束周围形成一层所谓"屏障"，阻碍OH-进入胶束，而减少其对酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。但要注意，表面活性剂有时反而使某些药物分解速度加快，如聚山梨酯80使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。
(六)处方中基质或赋形剂的影响
一些半固体制剂，如软膏剂、霜剂中药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人考察了一系列商品基质对氢化可的松稳定性的影响，结果聚乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。维生素U片采用糖粉和淀粉为赋形剂，则产品变色，若应用磷酸氢钙，再辅以其他措施，产品质量则有所提高。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高了系统的pH值，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。因此生产乙酰水杨酸片时不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用影响较小的滑石粉或硬脂酸。
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