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第十二章 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法(2)
http://www.100md.com 《药剂学(第五版)》
     二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法

    外界因素包括温度、光线、空气(氧)、金属离子、湿度和水分、包装材料等。这些因素对于制订产品的生产工艺条件和包装设计都是十分重要的。其中温度对各种降解途径(如水解、氧化等)均有较大影响,而光线、空气(氧)、金属离子对易氧化药物影响较大,湿度、水分主要影响固体药物的稳定性,包装材料是各种产品都必须考虑的问题。

    (一)温度的影响

    一般来说,温度升高,反应速度加快。根据Van't Hoff规则,温度每升高10℃,反应速度约增加2~4倍。然而不同反应增加的倍数可能不同,故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响,Arrhenius提出如下方程:

    K=Ae-E/RT(12-17)

    式中,k-是速度常数;A-频率因子;E-活化能;R-气体常数;T-绝对温度,这就是著名的Arrhenius指数定律,它定量地描述了温度与反应速度之间的关系,是预测药物稳定性的主要理论依据。

    药物制剂在制备过程中,往往需要加热溶解、灭菌等操作,此时应考虑温度对药物稳定性的影响,制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下,可降低灭菌温度,缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物,如某些抗生素、生物制品,要根据药物性质,设计合适的剂型(如固体剂型),生产中采取特殊的工艺,如冷冻干燥,无菌操作等,同时产品要低温贮存,以保证产品质量。

    (二)光线的影响

    在制剂生产与产品的贮存过程中,还必须考虑光线的影响。光是一种辐射能,辐射能量的单位是光子。光子的能量与波长成反比,光线波长越短,能量越大,故紫外线更易激发化学反应。如前所述,光能激发氧化反应,加速药物的分解。有些药物分子受辐射(光线)作用使分子活化而产生分解,此种反应叫光化降解(photodegradation),其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠是一种强效、速效降压药,临床效果肯定。本品对热稳定,但对光极不稳定,临床上用5%的葡萄糖配制成0.05%的硝普钠溶液静脉滴注,在阳光下照射10分钟就分解13.5%,颜色也开始变化,同时pH下降。室内光线条件下,本品半衰期为4小时。

    光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、维生素B、辅酶Q10、硝苯吡啶等,药物结构与光敏感性可能有一定的关系,如酚类和分子中有双键的药物,一般对光敏感。

    光敏感的药物制剂,在制备过程中要避光操作,选择包装甚为重要。有人对抗组胺药物用透明玻璃容器加速实验,8周含量下降36%,而用棕色瓶包装几乎没有变化。因此,这类药物制剂宜采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,避光贮存。

    (三)空气(氧)的影响

    大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径有:①氧在水中有一定的溶解度,在平衡时,0℃为10.19ml/L,25℃为5.75ml/L,50℃为3.85ml/L,100℃水中几乎没有氧;②在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧。各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会,因此除去氧气对于易氧化的品种,是防止氧化的根本措施。生产上一般在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气,置换其中的空气。在水中通CO2至饱和时,残存氧气仅为0.05ml/L,通氮至饱和时约为0.36ml/L。若通气不够充分,对成品质量影响很大,有时同一批号注射液,其色泽深浅不同,可能是由于通入气体有多有少的缘故。对于固体药物,也可采取真空包装等。

    为了防止易氧化药物的自动氧化,在制剂中必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂,它首先被氧化而保护主药免遭氧化,在此过程中抗氧剂逐渐被消耗(如亚硫酸盐类)。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂,能与游离基结合,中断链反应的进行,在此过程中其本身不被消耗。抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类,这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表12-2,其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果,通常称为协同剂(synergists),如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠常用于弱酸性药液,亚硫酸钠常用于偏碱性药液,硫代硫酸钠在偏酸性药液中可析出硫的细粒:

    S2O32-+2H+→H2SO3+S↓

    故只能用于碱性药液中,如磺胺类注射液。近年来,氨基酸抗氧剂已引起药剂科学工作者的重视,有人用半胱氨酸配合焦亚硫酸钠使25%的维生素C注射贮存期得以延长。此类抗氧剂的优点是毒性小本身不易变色,但价格稍贵。

    油溶性抗氧剂如BHA、BHT等,用于油溶性维生素类(如维生素A、D)制剂有较好效果。另外维生素E、卵磷脂为油脂的天然抗氧剂,精制油脂时若将其除去,就不易保存。抗氧剂的研究资料,可参看有关文献。

    表12-2 常用抗氧剂

    使用抗氧剂时,还应注意主药是否与此发生相互作用。早有报道亚硫酸氢盐可以与邻、对-羟基苯甲醇衍生物发生反应。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可形成无光学与生理活性的磺酸盐化合物。

    (四)金属离子的影响

    制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用,如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大1万倍。铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化的作用,它们主要是缩短氧化作用的诱导期,增加游离基生成的速度。

    要避免金属离子的影响,应选用纯度较高的原辅料,操作过程中不要使用金属器具,同时还可加入螯合剂,如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂,有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用,效果更佳。依地酸二钠常用量为0.005%~0.05%。

    (五)湿度和水分的影响

    空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂的稳定性的影响特别重要。水是化学反应的媒介,固体药物吸附了水分以后,在表面形成一层液膜,分解反应就在液膜中进行。无论是水解反应,还是氧化反应,微量的水均能加速乙酰水杨酸、青霉素G钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。药物是否容易吸湿,取决于其临界相对湿度(CRH)的大小。氨苄青霉素极易吸湿,经实验测定其临界相对湿度仅为47%,如果在相对湿度(RH)75%的条件下,放置24小时,可吸收水分约20%,同时粉末溶解。这些原料药物的水分含量必须特别注意,一般水分含量在1%左右比较稳定,水分含量越高分解越快。

    湿度和水分对于氨基水杨酸钠的影响也曾作过一些研究。实验测定其临界相对湿度虽然较高(约89%),但人为地添加微量的水(约0.53%),其变色速度就显著增加。若在70℃进行加速实验,当水蒸气压力为6.9kPa(52.3mmHg)时,速度常数为0.118mol/h,而在19.2kPa(144mmHg)时,则为0.305/h,分解速度明显加快。

    (六)包装材料的影响

    药物贮藏于室温环境中,主要受热、光、水汽及空气(氧)的影响。包装设计就是排除这些因素的干扰,同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用,包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属,下面分别进行讨论。

    玻璃的理化性能稳定,不易与药物相互作用,气体不能透过,为目前应用最多的一类容器。但有些玻璃释放碱性物质或脱落不溶性玻璃碎片等,这些问题已在注射剂一章中有论述。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过,故光敏感的药物可用棕色玻璃瓶包装。

    塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。为了便于成形或防止老化等原因,常常在塑料中加入增塑剂、防老剂等附加剂。有些附加剂具有毒性,药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题:①有透气性,制剂中的气体可以与大气中的气体进行交换,以致使盛于聚乙烯瓶中的四环素混悬剂变色变味。乳剂脱水氧化至破裂变质,还可使硝酸甘油挥发逸失;②有透湿性,如聚氯乙烯膜当膜的厚度为0.03mm时,在40℃、90%相对湿度条件下透湿速度为100g/(m2d);③有吸附性,塑料中的物质可以迁移进入溶液,而溶液的物质(如防腐剂)也可被塑料吸附,如尼龙就能吸附多种抑菌剂。包装材料的选择十分重要,高密度聚乙烯的刚性、表面硬度、拉伸强度大,熔点、软化点高,水蒸气与气体透过速度下降,常用于片剂,胶囊剂的包装。

    鉴于包装材料与药物制剂稳定性关系较大。因此,在产品试制过程中要进行"装样试验",对各种不同包装材料进行认真的选择。

    三、药物制剂稳定化的其他方法

    前面结合影响因素对药物制剂稳定化作了相应的讨论,但有些方法还不能概括,故在此作进一步的讨论。

    (一)改进药物制剂或生产工艺

    1.制成固体制剂 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物,一般可制成固体制剂。供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末,可使稳定性大大提高。

    2.制成微囊或包合物 某些药物制成微囊可增加药物的稳定性。如维生素A制成微囊稳定性有很大提高,也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊,防止氧化,有些药物可制成环糊精包合物。

    3.采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物,可以采用粉末直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一,如氯丙嗪、异丙嗪、对氨基水杨酸钠等,均做成包衣片。个别对光、热、水很敏感的药物,如酒石麦角胺采用联合式压制包衣机制成包衣片,收到良好效果。

    (二)制成难溶性盐

    一般药物混悬液降解只决定于其在溶液中的浓度,而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物,可增加其稳定性。水溶性越低,稳定性越好。例如青霉素G钾盐,可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G(水中溶解度为1:250),稳定性显著提高。青霉素G还可以与N,N-双苄乙二胺生成苄星青霉素G(长效西林),其溶解度进一步减小(1:6000),故稳定性更佳,可以口服。

    图12-4 复方乙酰水杨酸片37℃加速实验, http://www.100md.com