当前位置: 首页 > 药学版 > 药学理论 > 药剂学(第五版) > 第三篇 药物制剂的新技术与新剂型
编号:10962526
第十八章 第二节 经皮吸收制剂的研究(1)
http://www.100md.com 《药剂学(第五版)》
     一、影响药物经皮吸收的因素

    (一)生理因素

    l.皮肤的水合作用 角质细胞能够吸收一定量的水分,自身发生膨胀和降低结构的致密程度,高程度的水合作用最终可使细胞膜破裂。水合作用使药物的透过变得更加容易。角质层的含水量达 50%以上时,药物的透过性可增加 5~10倍,水合作用对水溶性药物吸收的促进作用较对脂溶性药物显著。

    2.角质层的厚度 人体不同部位角质层的厚度不同,大致的顺序为,足底和手掌>腹部>前臂>背部>前额>耳后和阴囊。不同药物的渗透可能有部位选择性。硝酸甘油这类透过性很强的药物在人体许多部位的透过性差异并不大。角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关。

    3.皮肤条件 角质层受损时其屏障功能也相应受到破坏,湿疹、溃疡或烧伤等创面上的透过率有数倍至数十倍的增加。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果,可能是因为角质层中类脂的溶解或被提取后形成透过通路。某些皮肤疾病如硬皮病、牛皮癣、老年角化病等使皮肤角质层致密,减少药物的透过性。另外,随着皮肤温度的升高,药物的透过速度也升高,一般温度每升高10℃,皮肤透过速度增加1.4~3.0倍。
, 百拇医药
    4.皮肤的结合作用与代谢作用 皮肤结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合,而且是可逆性结合。结合作用可延长药物透过的时间,也可能在皮肤内形成药物贮库。药物与组织结合力愈强,时滞和贮库的维持时间也愈长。

    药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化作用、水解作用、结合作用和还原作用等,但是皮肤内酶含量很低,血流量也仅为肝脏的7%,而且TDDS的面积很小,所以酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。

    (二)剂型因素与药物的性质

    1.药物剂量和药物的浓度 TDDS的首选药物一般是剂量小、作用强的药物,日剂量最好在几毫克的范围内,不超过10~15mg;半衰期短需要频繁给予的药物;常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用的药物。大多数药物对正常皮肤的扩散系数约在10-5 cm-2 ·h-1 。在一般条件下,给药面积不超过50cm2 ,估计透过量在300?g·h-1 左右,24 小时透过总量不超过10mg。
, 百拇医药
    2.分子大小及脂溶性 分子量大于600的物质较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比,分子量愈大,分子体积愈大,扩散系数愈小。同样,由于从TDDS至皮肤的转运伴随着分配过程,分配系数的大小也影响药物从TDDS进入角质层的能力。如果TDDS中的介质或者某组分对药物具有很强的亲和力,且其油水分配系数小,将减少药物进入角质层的量,进而影响药物的透过。

    3.pH与pKa 很多药物是有机弱酸或有机弱碱,它们以分子形式存在时有较大的经皮透过能力,而离子型药物一般不易透过角质层。表皮内的pH值为4.2~5.6,弱酸性环境,而真皮内的pH值约为7.4,故可根据药物的pKa值来调节TDDS介质的pH值,使其离子型和分子型的比例发生改变,提高其透过性。选用与离子型药物所带电荷相反的物质作为介质或载体形成电中性离子对也利于药物在角质层的透过。

    4.TDDS中药物的浓度 药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散,其推动力是皮肤两侧的浓度梯度,TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。但增加浓度的方法在低浓度范围内具有实际意义,而对于那些溶解度已经较高的药物或浓度较高的系统则意义不显著。
, http://www.100md.com
    5.熔点与热力学活度 熔点高的水溶性或亲水性的药物,在角质层的透过速率较低。通过透过膜的大部分药物的稳态透过量(Jss)与膜两侧的浓度梯度成正比,且其浓度梯度与透过膜脂质层中药物的溶解度成正比。药物溶液在理想状态下,溶解度的对数值与熔点的倒数成正比。因此,熔点低的药物易通过皮肤。但脂溶性很强的药物,生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障。所以,用于经皮吸收的药物在水及油中的溶解度最好比较接近,而且无论在水相或是在油相均应有较大的溶解度。

    另外,药物经皮吸收的速度依赖于药物热力学活度,而其活度在饱和状态下最大。因此,在饱和溶液中,药物透过皮肤速度的增大与基质中的药物浓度成正比。当达到饱和浓度以上时为定值。通过对药物进行修饰以增大药物活度的方法可以提高药物的经皮透过量(Jss)。, 百拇医药