第十八章 第二节 经皮吸收制剂的研究(2)
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《药剂学(第五版)》
二、TDDS中常用的经皮吸收促进剂
经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。
目前，常用的经皮吸收促进剂可分为如下几类：①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮艹卓酮及其同系物；④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。
1．表面活性剂 自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。在表面活性剂中，非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差，可能是与它们的临界胶团浓度(CMC)较低、药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
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2．二甲基亚砜(DMSO) 是应用较早的一种促进剂，有较强的吸收促进作用。与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要吸收促进机理。DMSO的缺点是具有皮肤刺激性和恶臭，长时间及大量使用DMSO可导致皮肤严重刺激性，甚至能引起肝损害和神经毒性等。
癸基甲基亚砜(DCMS)是一种新的促进剂，用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
3. 氮酮类化合物 月桂氮艹卓酮(laurocapam)，也称Azone。本品为无色澄明液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液。本品对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物，Azone主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇，神经酰胺(ceramide)等物质。在电子显微镜下观察的结果表明，Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。同时，Azone透过角质层后可以对原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高其流动性。透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%～6%左右。Azone起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从2小时到10小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，这可能是Azone自身在角质层中蓄积的结果。Azone与其他促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。
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其他该类促进剂还包括以下化合物：α－吡咯酮(NP)，N－甲基吡咯酮(1－NMP)，5－甲基吡咯酮(5－NMP)，1，5－二甲基吡咯酮(1，5－NMP)，N一乙基吡咯酮(l－NEP)，5－羧基吡咯酮(5－NCP)等。此类促进剂用量较大时对皮肤有红肿、疼痛等刺激作用。
4．醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等。结构中含2～5个碳原子的短链醇(如乙醇、丁醇等)能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱。
丙二醇(PG)、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为吸收促进剂使用，但单独应用的效果不佳，与其他促进剂合用，则可增加药物及促进剂溶解度，发挥协同作用。
5．其他吸收促进剂 挥发油在一些传统外用制剂中作为皮肤刺激药早有应用，如薄荷油，桉叶油，松节油等。这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物。这些物质具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。
氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收，其作用机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性。氨基酸的吸收促进作用受介质pH值的影响，在等电点时有最佳的促进效果。氨基酸衍生物，如二甲基氨基酸酯比Azone具有更强的吸收促进效果和较低的毒性和刺激性，其酯基的改变对吸收促进作用有很大影响。
与角质层类脂成分类似的磷脂以及油酸等易渗入角质层而发挥吸收促进作用。以磷脂为主要成分制备成载药脂质体也可以增加许多药物的皮肤吸收。, http://www.100md.com
经皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间长。
目前，常用的经皮吸收促进剂可分为如下几类：①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲亚砜及二甲基甲酰胺；③月桂氮艹卓酮及其同系物；④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。
1．表面活性剂 自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用，改变皮肤透过性质。在表面活性剂中，非离子型化合物主要增加角质层类脂流动性，它们刺激性最小，但透过促进效果也最差，可能是与它们的临界胶团浓度(CMC)较低、药物容易被增溶在胶束中而较少释放有关。离子型表面活性剂与皮肤的相互作用较强，但在连续应用后会引起红肿、干燥或粗糙化。
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2．二甲基亚砜(DMSO) 是应用较早的一种促进剂，有较强的吸收促进作用。与角质层脂质相互作用和对药物的增溶性质是其主要吸收促进机理。DMSO的缺点是具有皮肤刺激性和恶臭，长时间及大量使用DMSO可导致皮肤严重刺激性，甚至能引起肝损害和神经毒性等。
癸基甲基亚砜(DCMS)是一种新的促进剂，用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药物。
3. 氮酮类化合物 月桂氮艹卓酮(laurocapam)，也称Azone。本品为无色澄明液体，不溶于水，与多数有机溶剂混溶，与药物水溶液混合振摇可形成乳浊液。本品对亲水性药物的吸收促进作用强于对亲脂性药物，Azone主要作用在角质层部分，即作用于角质层的细胞间脂质的胆固醇，神经酰胺(ceramide)等物质。在电子显微镜下观察的结果表明，Azone能够扩大角质层中的细胞间孔隙，提高通过细胞间隙的水溶性药物的透过量，促进溶解在低级醇当中的脂溶性药物的透过。同时，Azone透过角质层后可以对原有的脂质结构进行重新排列，降低脂质的粘性，提高其流动性。透皮作用具有浓度依赖性，有效浓度常在1%～6%左右。Azone起效较为缓慢，药物透过皮肤的时滞从2小时到10小时不等，但一旦发生作用，则能持续多日，这可能是Azone自身在角质层中蓄积的结果。Azone与其他促进剂合用常有更佳效果，如与丙二醇、油酸等都可配伍使用。
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其他该类促进剂还包括以下化合物：α－吡咯酮(NP)，N－甲基吡咯酮(1－NMP)，5－甲基吡咯酮(5－NMP)，1，5－二甲基吡咯酮(1，5－NMP)，N一乙基吡咯酮(l－NEP)，5－羧基吡咯酮(5－NCP)等。此类促进剂用量较大时对皮肤有红肿、疼痛等刺激作用。
4．醇类化合物 醇类化合物包括各种短链醇、脂肪酸及多元醇等。结构中含2～5个碳原子的短链醇(如乙醇、丁醇等)能溶胀和提取角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从而提高极性和非极性药物的经皮透过。但短链醇只对极性类脂有较强的作用，而对大量中性类脂作用较弱。
丙二醇(PG)、甘油及聚乙二醇等多元醇也常作为吸收促进剂使用，但单独应用的效果不佳，与其他促进剂合用，则可增加药物及促进剂溶解度，发挥协同作用。
5．其他吸收促进剂 挥发油在一些传统外用制剂中作为皮肤刺激药早有应用，如薄荷油，桉叶油，松节油等。这些精油的主要成分是一些萜烯类化合物。这些物质具有较强的透过促进能力，且能够刺激皮下毛细血管的血液循环。
氨基酸以及一些水溶性蛋白质能增加药物的经皮吸收，其作用机理可能是增加皮肤角质层脂质的流动性。氨基酸的吸收促进作用受介质pH值的影响，在等电点时有最佳的促进效果。氨基酸衍生物，如二甲基氨基酸酯比Azone具有更强的吸收促进效果和较低的毒性和刺激性，其酯基的改变对吸收促进作用有很大影响。
与角质层类脂成分类似的磷脂以及油酸等易渗入角质层而发挥吸收促进作用。以磷脂为主要成分制备成载药脂质体也可以增加许多药物的皮肤吸收。, http://www.100md.com