三、药物理化性质测定

    新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。和通常的物理化学研究不完全一样，研究者可能只得到有限化合物，或者初步合成的新原料药可能含有少量杂质，因此，对于这类新药的理化常数以及一些重要性质有一个初步了解，随着工作的深入进行，化合物还要进一步精制，再根据需要作进一步的研究。

    (一)溶解度和pKa

    无论何种性质的药物，也无论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为药物必须处于溶解状态才能被吸收。解离常数对药物的溶解性和吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型和非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。

    由于溶解度和pKa的测定在很大程度上影响以后许多研究工作，所以进行处方前工作开始时，必须首先测定溶解度和pKa。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。

    Kaplan在1972年就提出在pH1~7范围内(37℃)，药物在水中的溶解度小于1%(10mg/ml)时，都可能出现吸收问题，他还发现如果溶出速率(intrinsic dissolution rate)大于1mg ㎝-2 min-1，吸收不会受限，小于0.1 mg ㎝-2 min-1，吸收受溶出速率限制。由于溶出时呈漏槽状态，溶出速率与溶解度成比例关系。此溶出速率相差十倍，即表明溶解度最低限度为1mg/ml，溶解度小于此限度则需采用可溶性盐的形式。

    Handerson-Hasselbach公式可以说明药物的解离状态，pKa和pH的关系：

    对弱酸性药物

    对弱碱性药物

    上述两式可用来解决如下问题：

    1)根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。

    2)如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度(非解离型和解离型溶解度之和)。

    3)有助于选择药物的合适盐。

    4)预测盐的溶解度和pH值的关系。

    pKa通常可以用滴定法测定。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数(X)对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得以曲线，为校正曲线。pKa即为50%的酸被中和时的pH值。(图15-1)

    图15-1 典型的滴定曲线 ...... 濠碘€冲€归悘澶愬箖閵娿儲韬ù锝堟硶閺併倝骞嶇€ｎ偅绨氱紒娑橆槹缁侊妇鎲撮崼鐔割槯闁哄啰濮电涵鍫曞蓟閵壯勭畽闁瑰瓨鐗旂粭鍛姜閽樺寮块柡鍌氭祫缁辨繈宕ｉ婵嗗幋闁哄嫷鍨甸～锕傚箹濠婂懎鍋嶇€殿喗娲橀幖鍛婂緞鏉堚晜鍩傞柍銉︾矎濞村棝鎯嶆担娴嬪亾濠垫挾绀夐悹鍥棑閸嬶綁宕欑拠鑼綄妤犵偞娲樺〒鑸电▔鐎ｎ偅鐓欓柣銊ュ閳ь剚绮庨弫鎼佹嚇閹寸姴顣奸柍銉︾箖閸ㄣ劑鍨惧⿰鍐ㄦ枾缂傚啯鍨块妴澶愬灳濠靛⿴鍟忛梻鍌ゅ枔閳ь剨鎷�


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