第十五章 第三节 药物制剂处方设计前工作(2 )
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《药剂学(第五版)》
三、药物理化性质测定
新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶型、分配系数、表面特性以及吸湿性等的测定。和通常的物理化学研究不完全一样，研究者可能只得到有限化合物，或者初步合成的新原料药可能含有少量杂质，因此，对于这类新药的理化常数以及一些重要性质有一个初步了解，随着工作的深入进行，化合物还要进一步精制，再根据需要作进一步的研究。
(一)溶解度和pKa
无论何种性质的药物，也无论通过何种途径给药，都必须具有一定的溶解度，因为药物必须处于溶解状态才能被吸收。解离常数对药物的溶解性和吸收性也很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型和非解离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响，一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。
由于溶解度和pKa的测定在很大程度上影响以后许多研究工作，所以进行处方前工作开始时，必须首先测定溶解度和pKa。溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射剂或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。
Kaplan在1972年就提出在pH1~7范围内(37℃)，药物在水中的溶解度小于1%(10mg/ml)时，都可能出现吸收问题，他还发现如果溶出速率(intrinsic dissolution rate)大于1mg ㎝-2 min-1，吸收不会受限，小于0.1 mg ㎝-2 min-1，吸收受溶出速率限制。由于溶出时呈漏槽状态，溶出速率与溶解度成比例关系。此溶出速率相差十倍，即表明溶解度最低限度为1mg/ml，溶解度小于此限度则需采用可溶性盐的形式。
Handerson-Hasselbach公式可以说明药物的解离状态，pKa和pH的关系：
对弱酸性药物
对弱碱性药物
上述两式可用来解决如下问题：
1)根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa 值。
2)如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度(非解离型和解离型溶解度之和)。
3)有助于选择药物的合适盐。
4)预测盐的溶解度和pH值的关系。
pKa通常可以用滴定法测定。如测定某酸的pKa，可用碱滴定，将结果以被中和的酸的分数(X)对pH值作图，同时还需滴定水，得二条曲线，每一点时两者的差值也得以曲线，为校正曲线。pKa即为50%的酸被中和时的pH值。(图15-1)
图15-1 典型的滴定曲线 ......
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