(一)影响口服缓释、控释制剂设计的因素

    1．理化因素

    (1)剂量大小：对口服给药系统的剂量大小有一个上限，一般认为0.5～1．0g的单剂量是常规制剂的最大剂量，此对缓释制剂同样适用。随着制剂技术的发展和异型片的出现，目前上市的口服片剂中已有很多超过此限，有时可采用一次服用多片的方法降低每片含药量。

    (2)pKa、解离度和水溶性：由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收环境之间的关系很重要。口服制剂是在消化道pH改变的环境中释放药物，胃中呈酸性，小肠则趋向于中性，结肠呈微碱性，所以必须了解pH对释放过程的影响。对溶出型或扩散型缓、控释制剂，大部分药物以固体形式到达小肠。吸收最多的部位可能是溶解度小的小肠区域。

    由于药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，所以溶解度很小的药物(＜0.01mg.ml-1)本身具有内在的缓释作用。吸收受溶出速率限制的药物有地高辛，水杨酰胺等。设计缓释制剂时，对药物溶解度要求的下限已有文献报道为0.1mg.ml-1。

    (3)分配系数：当药物口服进入胃肠道后，必须穿过各种生物膜才有可能在机体的其他部位产生治疗作用。由于这些膜为脂质膜，药物的分配系数对其能否有效地透过膜起决定性的作用。分配系数过高的药物，其脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小的药物，透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中。分配效应也同样适用于扩散通过聚合物膜的情况。

    (4)稳定性：口服给药的药物要同时经受酸和碱的水解和酶降解作用。对固体状态药物，其降解速度较慢，因此，对于存在这一类稳定性问题的药物选用固体制剂为好。在胃中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁苯辛，将制剂的释药推迟至到达小肠后进行比较有利。对在小肠中不稳定的药物，服用缓释制剂后，其生物利用度可能降低，这是因为较多的药物在小肠段释放，使降解药量增加所致。

    2．生物因素

    (1)生物半衰期：通常口服缓释制剂的目的是要在较长时间内使血药浓度维持在治疗的有效范围内，因此，药物必须以与其消除速度相同的速度进入血液循环。对半衰期短的药物制成缓释制剂后可以减少用药频率，但对半衰期很短的药物，要维持缓释作用，单位药量必须很大，必然使剂型本身增大。一般，半衰期<1小时的药物，如呋塞米等不适宜制成缓释制剂。半衰期长的药物(t1/2>24小时)，如华法林，不采用缓释制剂，因为其本身已有药效较持久的作用。此外，大多数药物在胃肠道的运行时间是8～12小时 ......