第十七章 第一节(4) 缓释、控释制剂体内、体外评价
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《药剂学(第五版)》
(一)体外释放度试验
1．释放度试验方法 《中国药典》2000年版规定缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度仪进行。
以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸(0.001~0.1mol/L)或pH3~8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂(如十二烷基硫酸钠等)，释放溶剂的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。鉴于过去某些产品如葡萄糖酸奎尼丁，采用相同pH(0.lmol／L盐酸)的溶剂测定两个不同厂家的产品(BE厂和BO厂)、体外释放均为80％(8 小时)，而体内生物利用度BE厂为90％，BO厂只41％。故在此pH条件下，两种产品体内外明显不相关。后改为pH5.4的缓冲液，BE厂产品释放80％(8 小时)，而BO厂只释放40％。这说明只有在此条件下才能用体外释放度表征体内吸收特性，区别两种产品的质量，故释放实验最好作三维图，即时间、pH与释放量。如图17-4、17-5。
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图17-4 BE厂葡萄糖酸奎尼丁 图17-5 BO厂葡萄糖酸奎尼丁
控释片体外溶出曲线 缓释片体外溶出曲线
2．取样点的设计 除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90％以上。制剂质量研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度取样时间点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5~2小时的取样时间点t(累积释放率约30％)，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t(累积释放率约50％)，用于确定释药特性；最后的取样时间点t(累积释放率﹥75％)，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。
释药数据可用3种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。
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(二)体内生物利用度和生物等效性试验
生物利用度(bioavailability)是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
单次给药(双周期交叉)试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。
对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价，《中国药典》2000年版都有明确规定，此处不再累述。
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(三)体内外相关性
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点(t50％、t100％)与一个药代动力学参数(如AUC、Cmax 或tmax)之间单点相关，但它只说明部分相关。
《中国药典》2000年版的指导原则中缓释、控释制剂体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
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1．体内-体外相关性的建立
(1)体外累积释放率-时间的释放曲线：如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品(一种比原制剂释放更慢；另一种更快)，研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积释放率-时间的释放曲线。
(2)体内吸收率-时间的吸收曲线：根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算成吸收率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收率Fa(％)可按以下Wagner-Nelson方程计算：
Fa=(Ct+kAUC0~t)/(kAUC0~∞)×100％ (17-18)
式中，Ct-t时间的血药浓度；k-消除速度常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Rigelman方程计算各时间点的吸收率。
2．体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。
如果直线的相关系数大于临界相关系数(P＜0.01)，可确定体内外相关。
当血药浓度(或主药代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法评价缓释、控释制剂的安全性与有效性, 百拇医药
1．释放度试验方法 《中国药典》2000年版规定缓释、控释制剂的体外药物释放度试验可采用溶出度仪进行。
以去空气的新鲜水为最佳的释放溶剂，或根据药物的溶解特性、处方要求、吸收部位，使用稀盐酸(0.001~0.1mol/L)或pH3~8的磷酸盐缓冲液，对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂(如十二烷基硫酸钠等)，释放溶剂的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。鉴于过去某些产品如葡萄糖酸奎尼丁，采用相同pH(0.lmol／L盐酸)的溶剂测定两个不同厂家的产品(BE厂和BO厂)、体外释放均为80％(8 小时)，而体内生物利用度BE厂为90％，BO厂只41％。故在此pH条件下，两种产品体内外明显不相关。后改为pH5.4的缓冲液，BE厂产品释放80％(8 小时)，而BO厂只释放40％。这说明只有在此条件下才能用体外释放度表征体内吸收特性，区别两种产品的质量，故释放实验最好作三维图，即时间、pH与释放量。如图17-4、17-5。
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图17-4 BE厂葡萄糖酸奎尼丁 图17-5 BO厂葡萄糖酸奎尼丁
控释片体外溶出曲线 缓释片体外溶出曲线
2．取样点的设计 除肠溶制剂外，体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征，且能满足统计学处理的需要，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90％以上。制剂质量研究中，应将释药全过程的数据作累积释放率-时间的释药速率曲线图，制订出合理的释放度取样时间点。除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点，第一点为开始0.5~2小时的取样时间点t(累积释放率约30％)，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点t(累积释放率约50％)，用于确定释药特性；最后的取样时间点t(累积释放率﹥75％)，用于考察释药量是否基本完全。此3点可用于表示体外药物释放度。
释药数据可用3种常用数学模型拟合，即零级方程、一级方程和Higuchi方程。
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(二)体内生物利用度和生物等效性试验
生物利用度(bioavailability)是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
单次给药(双周期交叉)试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。
对生物样品分析方法的要求、对受试者的要求和选择标准、参比制剂、试验设计、数据处理和生物利用度及生物等效性评价，《中国药典》2000年版都有明确规定，此处不再累述。
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(三)体内外相关性
缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。
体内外相关性可归纳为3种：①体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关；②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；③将一个释放时间点(t50％、t100％)与一个药代动力学参数(如AUC、Cmax 或tmax)之间单点相关，但它只说明部分相关。
《中国药典》2000年版的指导原则中缓释、控释制剂体内外相关性系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。
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1．体内-体外相关性的建立
(1)体外累积释放率-时间的释放曲线：如果缓释、控释制剂的释放行为随外界条件变化而变化，就应该制备两种供试品(一种比原制剂释放更慢；另一种更快)，研究影响其释放快慢的外界条件，并按体外释放度试验的最佳条件，得到体外累积释放率-时间的释放曲线。
(2)体内吸收率-时间的吸收曲线：根据单剂量交叉试验所得血药浓度-时间曲线的数据，对在体内吸收呈现单室模型的药物，可换算成吸收率-时间的体内吸收曲线，体内任一时间药物的吸收率Fa(％)可按以下Wagner-Nelson方程计算：
Fa=(Ct+kAUC0~t)/(kAUC0~∞)×100％ (17-18)
式中，Ct-t时间的血药浓度；k-消除速度常数。
双室模型药物可用简化的Loo-Rigelman方程计算各时间点的吸收率。
2．体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。
如果直线的相关系数大于临界相关系数(P＜0.01)，可确定体内外相关。
当血药浓度(或主药代谢物浓度)与临床治疗浓度(或有害浓度)之间的线性关系明确或可预计时，可用血药浓度测定法，否则可用药理效应法评价缓释、控释制剂的安全性与有效性, 百拇医药