治疗阿尔采末病药物石杉碱甲的多靶点药理作用
阿尔采末病,1石杉碱甲的抗氧化作用,2石杉碱甲的抗凋亡作用,3石杉碱甲对分泌型Aβ前体蛋白及蛋白激酶C的作用,4石杉碱甲对缺血性损伤及兴奋性细胞毒性的保护
阿尔采末病(Alzheimer's disease，AD)又称早老性痴呆,是以进行性记忆和认知功能损伤为特征的多病因因素参与的慢性退行性神经系统疾病，是老年人群中继心脏病、肿瘤、脑血管病之后的第四大杀手，严重危害人类健康。随着当今世界人口老龄化的到来，AD的发病率日益增高，目前全球AD患者估计约2 000~2 500万，美国已超过400万，而中国也有将近500万AD患者。流行病学调查表明，65～74岁人群AD发病率约为3%，75～84岁人群发病率可上升至19%，而84岁以上人群AD发病率可高达47%，预计到2050年，全球AD患者将达到4 500万,该疾病将给世界各国带来更大的社会和经济负担。AD的病因至今还不十分明了，已有研究结果表明，AD是一种多病因因素参与的渐进性脑功能退行性疾病，老年斑沉积、神经元纤维缠结以及神经递质系统功能缺损是AD的重要病理学表现。脑内胆碱能系统功能缺损是最早被证实参与AD的发病机制：AD患者脑内胆碱能神经系统存在多方面功能障碍，脑内胆碱能活性的降低与认知功能障碍程度呈显著相关性[1]。由此开展了药物的胆碱能补偿策略，其中胆碱酯酶抑制剂治疗AD的研究取得明显进展。近年来的研究发现老年斑(senile plaque)沉积在AD病理过程中起非常重要的作用，由39~43个氨基酸组成的β淀粉样蛋白(βamyloid，Aβ)的形成和沉积被认为是AD发病的关键[2]。Aβ具有明显的神经毒性作用，可通过氧化应激、兴奋毒性、能量耗竭、炎症反应及神经细胞凋亡等过程导致神经细胞死亡。AD患者脑组织内的生物大分子如蛋白质、DNA、磷脂等的氧化产物明显升高，大脑皮层额叶、枕叶、顶叶及海马等脑区蛋白质氧化产物的含量及海马、梨状核、杏仁核等脑区内脂质过氧化程度均明显升高，抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)活性则明显下降，氧化应激过程导致氧自由基增加，损伤神经细胞膜和线粒体DNA，使神经元更易受到外界环境的影响[3]。对AD患者尸检结果也证实神经细胞凋亡过程在AD发病中的重要作用[4]。除上述病因外，遗传及环境因素也不容忽视。由此看出有多个因素参与AD的发病过程，因此开发新一代治疗AD药物应具有多靶点作用。
左旋石杉碱甲(()huperzine A)是从民间中草药千层塔(蛇足石杉，Huperzia serrata)中分离得到的有效单体,千层塔在民间用于治疗挫伤、扭伤、肿胀及精神分裂症等多种疾病。药理研究证实，石杉碱甲是一种可逆、高效、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂[5] ......
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