Abl和Src抑制剂治疗CML和ALL机制初探
本报讯 瑞士Manley等报告,Src和Bcr-Abl激酶同时被抑制时可以产生协同效应。因此,Abl和Src激酶抑制剂对急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓性白血病(CML)的治疗作用优于单一Abl激酶抑制剂。[Biochim Biophys Acta 2005, 1754(1-2):3]
Src激酶家族在调节细胞迁移和生长分化等方面起重要作用。正常情况下Src激酶被高度调控,但在某些肿瘤中,Src的调控机制被解除,Src激酶活化,从而促进了肿瘤的进展和转移。现已观察到造血细胞表达Src激酶(如Blk、Fgr、Lyn、Yes等),提示白血病与Src激酶有某种联系。Bcr-Abl蛋白通过磷酸化以及与Src蛋白结合来活化Src激酶。
甲磺酸伊马替尼耐药患者细胞溶解产物中Lyn激酶高表达。对甲磺酸伊马替尼耐药的人类CML K562细胞也高表达Lyn,Abl和Src抑制剂PD 180970能抑制耐药CML K562细胞生长。
体外实验表明,Src激酶可促进表达Bcr-Abl的永生化骨髓细胞生长,但在白血病动物模型中却发现,Src激酶在ALL发生中具有重要作用,在CML中的作用并不大。
Src激酶调节Bcr-Abl信号通路中下游信号的传导,Src激酶抑制剂能阻断Bcr-Abl受抑时CML细胞中其他信号传导通路,因此,同时抑制Src激酶和Bcr-Abl可以产生协同效应。
在治疗CML和ALL时,同时抑制Abl和Src激酶的活性优于单纯抑制Abl激酶,联合应用Bcr-Abl和Src激酶抑制剂可以克服Bcr-Abl的耐药突变。第一个Abl和Src激酶双重抑制剂是吡咯并嘧啶CGP073060。, 百拇医药
Src激酶家族在调节细胞迁移和生长分化等方面起重要作用。正常情况下Src激酶被高度调控,但在某些肿瘤中,Src的调控机制被解除,Src激酶活化,从而促进了肿瘤的进展和转移。现已观察到造血细胞表达Src激酶(如Blk、Fgr、Lyn、Yes等),提示白血病与Src激酶有某种联系。Bcr-Abl蛋白通过磷酸化以及与Src蛋白结合来活化Src激酶。
甲磺酸伊马替尼耐药患者细胞溶解产物中Lyn激酶高表达。对甲磺酸伊马替尼耐药的人类CML K562细胞也高表达Lyn,Abl和Src抑制剂PD 180970能抑制耐药CML K562细胞生长。
体外实验表明,Src激酶可促进表达Bcr-Abl的永生化骨髓细胞生长,但在白血病动物模型中却发现,Src激酶在ALL发生中具有重要作用,在CML中的作用并不大。
Src激酶调节Bcr-Abl信号通路中下游信号的传导,Src激酶抑制剂能阻断Bcr-Abl受抑时CML细胞中其他信号传导通路,因此,同时抑制Src激酶和Bcr-Abl可以产生协同效应。
在治疗CML和ALL时,同时抑制Abl和Src激酶的活性优于单纯抑制Abl激酶,联合应用Bcr-Abl和Src激酶抑制剂可以克服Bcr-Abl的耐药突变。第一个Abl和Src激酶双重抑制剂是吡咯并嘧啶CGP073060。, 百拇医药