2005年临床医学进展回顾 呼吸疾病学(二)
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肺血栓栓塞症
一、肺血栓栓塞症的诊断研究
PIOPTEDⅡ研究以肺通气/灌注扫描为参比手段,通过联合应用不同手段,重点评价CT肺动脉造影(CTPA)在肺血栓栓塞症(PTE)中的诊断价值和定位,其部分研究结果已在2005年美国胸科学会年会上报告。
CTPA可获得PTE的直接和间接征象,并以快速、安全、准确和经济等特点逐渐成为确诊PTE的首选检查方法,特别是对于危重患者CTPA,它也是较好的选择。PIOPTEDⅡ以及最近学者的研究结果表明,以成本效益比及最低死亡率为评价参数,螺旋CTPA联合下肢多普勒静脉超声检查是PTE-深静脉血栓(DVT)影像学诊断最佳检查方法。而CTPA联合CT造影(CTPAC-TV)可以简化VTE诊断步骤,提高PTE诊断率。
一篇评价应用多排CT联合D二聚体排除肺栓塞诊断的准确性的研究报告发表在New Engl J Med(2005,352∶1760)上,该研究在3家教学医院急诊室纳入756例临床可疑肺栓塞(PE)的患者,根据标准化的诊断流程处理,对患者随访3个月。结果表明,联合应用D二聚体和多排CT,不应用下肢静脉超声,对排除PE有很大的临床价值。
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二、永久性下腔静脉滤器预防患者PE的8年随访研究
由法国44个中心参加的PREPIC随机试验发表在Circulation(2005,112∶416)上。400例近端DVT患者被随机分为2组,即应用永久性下腔静脉滤器组和对照组,2组患者均接受标准的抗凝治疗至少3个月,随访期为8年。
结果显示,永久性下腔静脉滤器组中有9例发生症状性PE,累积发生率为6.2%,而对照组有24例,发生率为15.1%(P=0.008)。
永久性下腔静脉滤器组中有57例发生DVT,发生率为35.7%,对照组有41例,发生率为27.5%。永久性下腔静脉滤器组有109例发生栓塞后综合征,发生率为70.3%,对照组有107例,发生率为69.7%。
在8年中,201例患者死亡,占患者总数的50.3%,永久性下腔静脉滤器组和对照组分别有103例和98例。
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虽然下腔静脉滤器可降低PE发生危险,但同时使DVT增加,且对患者生存率没有影响。
基于以上研究结果,PREPIC研究组指出,永久性下腔静脉滤器对一些有PE高危因素的患者可能有益,但是,在普通DVT患者中不做推荐。
三、口服直接凝血酶抑制剂ximelagatran预防VTE
一项评价口服凝血酶抑制剂ximelagatran对全膝关节置换术后VTE的预防效果与安全性的随机双盲多中心试验发表在J Bone Joint Surg Am(2005,87∶2169)上。
该研究显示,在ximelagatran治疗组的982例患者中,VTE及死亡总发生率为22.5%,而华法林组(967例)为31.9%(P<0.001)。Ximelagatran组近端DVT及PTE发生率分别为3.1%和0.2%,华法林组分别为3.4%和0.4%;
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在2组中,各种原因总死亡患者共6例,其中ximelagatran组4例(0.3%),华法林组2例(0.2%)。Ximelagatran组大出血发生率为1%,华法林组为0.4%,差异不显著(P=0.09)。
因此,全膝关节置换术后患者接受ximelagatran(36 mg,bid)治疗,无需监测及调整剂量,较华法林预防血栓更为有效,出血并发症无显著差异。
四、枸橼酸西地那非治疗肺动脉高压
一项评价西地那非治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照的多中心试验发表在N Engl J Med(2005,353∶2148)上。在该研究中,278例有症状的肺动脉高压患者被随机分为安慰剂组和西地那非治疗组(西地那非组又分为3个剂量组:20 mg、40 mg和80 mg,tid),治疗12周。
结果显示,所有西地那非组患者的6分钟步行距离(6 MWD)明显增加,与安慰剂相比,西地那非20 mg、40 mg和80 mg治疗组患者校正后的平均6 MWD分别增加45米(13%)、46米(13.3%)和50米(14.7%)(P<0.001)。
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3组西地那非治疗患者肺动脉平均压均明显降低(P<0.05),WHO分级明显改善(P<0.003)。
西地那非相关的不良反应包括面部潮红、消化不良、腹泻,与安慰剂组比较,临床恶化发生率无显著差异。222例完成1年西地那非治疗的患者的6 MWD较基础值增加51米。
该研究表明,西地那非可改善有症状肺动脉高压患者的活动能力、WHO功能分级和血流动力学指标。
五、我国VTE的研究现状
近年,我国PTE的研究也如火如荼,2005年标志性的研究成果是在第10届APSR暨第1届APSR/ACCP联合会议上报告的2项关于PTE治疗的全国多中心随机对照的前瞻性研究,即“大面积和次大面积PTE的溶栓治疗研究”和“非大面积PTE的抗凝治疗研究”。
前一项研究比较了4种不同的溶栓治疗方案。4种溶栓方案有效率均达90%以上。从临床疗效、安全性和经济效益等各方面综合考虑,使用50 mg重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)对于国人似乎风险效益比更好,因此,推荐rt-PA 50 mg为国人最适溶栓治疗方案。
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后一项研究比较了两种抗凝治疗方案,研究显示,普通肝素与低分量子肝素治疗非大面积PTE疗效相当,分别为94.23%和94.44%。普通肝素与低分子量肝素不良反应发生率均较低,安全性好。
间质性肺疾病
一、大剂量NAC治疗可延缓IPF患者肺功能恶化
一项倍受关注和期待的评价大剂量N乙酰半胱氨酸(NAC)治疗特发性肺纤维化(IPF)疗效的双盲随机安慰剂对照的多国多中心研究(IFIGENIA研究)发表在N Engl J Med(2005,353∶2229)上。
该研究在欧洲6个国家的36个中心完成,27个月纳入病例共计182例。经专家委员会审核高分辨率CT(HRCT)和病理资料确定为IPF/UIP,并完成试验、且能进行统计学分析的共计155例,其中NAC组(标准治疗+NAC 600 mg,tid)80例,安慰剂组(标准治疗+安慰剂)75例。治疗观察时间为1年,坚持1年治疗的患者在NAC组为71%(57/80例),安慰剂组为68%(51/75例)。
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结果显示,标准治疗+NAC治疗12个月可减缓肺活量(VC)和一氧化碳弥散量(DLco)的降低,NAC组与安慰剂组之间VC变化的绝对差异是0.18 L,相对差异是9%(P=0.02);DLco变化的绝对差异是0.75 mmol/min/kpa,相对差异是24%(P=0.003)。
虽然该试验结果显示标准治疗+NAC治疗对改善IPF患者的生存率、生活质量以及HRCT的毛玻璃样影和纤维化没有明显的效果,但鉴于大剂量NAC可以减缓IPF患者VC和DLco的降低,没有明显的副作用。因此,研究者认为大剂量NAC作为IPF治疗选择是合理的。
二、吡非尼酮治疗可预防IPF急性加重
评价吡非尼酮治疗IPF疗效的双盲随机安慰剂对照的临床试验报告刊登在Am J Respir Crit Care Med(2005,171∶1040)上。该试验在日本的25个中心完成,107例IPF患者入选,其中吡非尼酮组72例,安慰剂组32例。
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吡非尼酮剂量由200 mg逐步增加至600 mg,3次/天,如果患者能耐受该剂量,则维持该剂量至试验结束;如果患者不能耐受,则按照不良反应的严重程度逐步降低剂量至患者能耐受。治疗观察时间预计12个月,但在治疗达6个月时,安慰剂组发生IPF急性加重的倾向明显多于吡非尼酮组,因而试验按照伦理委员会要求提前终止。由于收集整理资料需要时间,导致所有入选患者完成了至少9个月的治疗。
结果显示,对所有107例资料进行分析时,无论是治疗6个月,还是9个月,吡非尼酮治疗并不能明显提高患者6分钟运动试验(6 MET)过程中的最低血氧饱和度(SpO2)。
但是,当只对基线状态下进行6 MET过程中保持SpO2>80%,并完成了6 MET的80例患者进行分析时,吡非尼酮可增加6 MET过程中的最低SPO2,治疗6个月时P=0.0069,9个月时P=0.0305。即吡非尼酮治疗可以改善一些轻症IPF患者6 MET过程中SpO2的降低。
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此外,吡非尼酮治疗可减慢VC的下降,这种效应在治疗达9个月时更加明显,治疗至9个月时,安慰剂组VC下降0.13 L,而吡非尼酮组VC下降0.03 L(P=0.0366)。吡非尼酮治疗还可减少IPF急性加重,治疗9个月时,安慰剂组IPF急性加重发生率为14%(5/35例),而吡非尼酮组无1例出现急性加重(P=0.0031)。
当然,吡非尼酮的临床安全性和有效性还需要进一步的研究。
四、干扰素-γ1b治疗IPF不是绝对无效
早先一个小样本的随机研究显示,长期小剂量泼尼松联合干扰素-γ1b(IFN-γ1b)较单独使用泼尼松治疗IPF的临床效果好,接受IFN-γ1b治疗的IPF患者肺功能得到改善。该研究结果似乎给IPF患者带来生存的希望,但很不幸,这种效果并没有被随后的纳入330例IPF的大样本多中心随机双盲安慰剂对照试验验证,后者显示IFNγ-1b并不能影响患者的疾病进展、肺功能或生活质量。需要说明的是,与生理功能参数比较,病死率是评价IFN-γ1b 治疗IPF效果的敏感指标(Chest 2005,127∶171)。
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2005年发表的一篇IFN-γ1b治疗IPF荟萃分析(Chest 200,128∶203)中,研究者通过对近期完成并发表的3项关于IFN-γ1b治疗IPF的研究进行荟萃分析发现,IFN-γ1b治疗能显著降低IPF患者病死率(风险比为0.48,P=0.0003)。
由此看来,治疗IPF,IFN-γ1b还是有前途的。因此,一项大样本(600例)、以生存期为主要观察指标的评价IFN-γ1b临床安全性和有效性的试验(INSPIRE)正在进行中,我们期待IFN-γ1b有更广阔的应用前景。
2005年可以说是IPF治疗研究结果相继发表的一年。然而,很不幸,这些治疗对IPF患者的改善极为有限,其临床有效性和安全性都有待进一步评价。因此,需要加强对IPF的纤维化形成机制和治疗方法的研究。, http://www.100md.com