乙型肝炎病毒(HBV)是一个高变异的病毒,在它逆转录复制过程中,因RNA聚合酶和逆转录酶缺乏校正功能,可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV可以在慢性持续性感染过程中自然变异;也可以受人体免疫应答和疫苗接种,使病毒受免疫压力而导致变异;也可以因各种抗病毒药物治疗诱导病毒变异。

    HBV对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指在治疗期间病毒水平上升,一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定,IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加,需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变,形成新的病毒基因序列,一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性,给慢性乙型肝炎防治带来一系列问题。因此加强HBV变异的研究,具有重要的生物学及临床意义。

    拉米夫定诱导的YMDD变异

    拉米夫定是第一个被批准用于治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物。它能显著降低HBV DNA水平,并可以使患者肝功能恢复正常和肝脏组织学改善。但是随着用药时间延长,HBV产生耐药让医师和患者顾虑重重。

    HBV对拉米夫定耐药是HBV DNA聚合酶突变所致。耐药基因位点(YMDD)位于聚合酶的C区(rtM2041或rtM204V),分别是YMDD中的蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)或缬氨酸(V)所替代,形成YIDD或YVDD变异,这两种变异分别是HBV基因组第739位碱基腺嘌呤被鸟嘌呤取代(A→G)和第741位碱基鸟嘌呤被胸腺嘧啶取代(G→T)。拉米夫定作用靶位为HBV DNA聚合酶C区 ......