腺苷：技术主导市场话语权
“要获得市场，不是靠产品升级，就是靠技术升级”，这似乎已经成为原料药行业突围的铁律。近日，媒体的一则关于国产腺苷原料药的消息再次证明了这一铁律。
据介绍，作为众多药物重要中间体的腺苷，其国内外市场一直以来均被日本把持着。
而上述消息则称，江苏一家企业采用生物发酵法成功生产出国产腺苷原料药，一举打破长期以来该产品由日货独霸市场的局面，在不到一年时间里，日本同类产品全面退出中国市场。在当下自主创新成为我国基本战略的大环境下，这一案例无疑具有典型的范本意义。
市场在膨胀
腺苷是存在于人体的三磷酸腺苷(ATP)的降解产物。药理研究表明，腺苷具有快速显著的冠状动脉扩张作用和介导缺血预适应等心脏保护作用，是经美国FDA批准的转复阵发性室上性心动过速(PSVT)的一线药物。
, 百拇医药
腺苷由于具有显著的心脏保护作用，成为近年来心脏保护药物研究的前沿热点。临床研究表明，腺苷负荷心肌灌注显像是国际上广为采用的冠心病无创诊断、危险分层、疗效评价的重要方法，可以从心肌层面判断心肌缺血的范围和程度，成为冠脉造影技术的一项重要补充，腺苷在心脑血管领域的应用进一步扩大，因此也成为心肌负荷试验药物的市场新宠，目前是全球应用最多的心脏负荷试验用药，也是经FDA批准的用于心脏药物负荷试验的两种药物之一。
自1995年得到FDA批准以来，stekkas制药公司(由藤泽保健公司和山之内制药公司于2005年合并成立)和赛诺菲-安万特公司在美洲和欧洲进行了全面推介工作，腺苷核素心肌显像每年以35%的增长率迅猛增长，2000年美国45%核素心肌显像病人使用了腺苷。2004年，FDA又批准了BAXTER、BEDFORD和SICO三家机构申报的Adenosine上市(非专利产品)，仅北美地区2004年腺苷核素心肌显像就达到近200万例，占到心肌负荷显像的一半以上。
, 百拇医药 资料显示，目前美国每年腺苷销售额约3000万美元，并且有进一步攀升的趋势。
众所周知，我国是冠心病高发的国家，数千万患者面临冠心病的威胁。作为转复阵发性室上性心动过速的一线用药，特别是成为逐渐被国内外推崇的冠心病诊断新技术的主要载体药物，腺苷在国内市场的价值日益显现。
据了解，到目前为止，包括北京阜外、北京安贞、协和等医院在内的50余家三甲级医院已开展了这项技术，并将有更多的冠心病患者选择这项技术。
不仅如此，腺苷还是阿糖腺苷、三磷酸腺苷、环腺酸苷等抗癌、抗菌、消炎类药物的重要中间体。仅三磷酸腺苷，年需求量就达150吨，市场价每吨100万美元。
由此，可以预见，腺苷市场容量未来将进一步扩大。
“国产”出，“进口”退
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腺苷用途广泛，需求量大。但是国际和国内市场上的腺苷基本是日本的产品，由于奇货可居，售价飙得很高。目前国内腺苷市场价每吨60万～70万元。
“由于日本采用的是发酵法工艺，所以一直把持着这块市场。”江苏省微生物研究所核苷酸研究室主任柏建新告诉记者，国际市场上的腺苷分化学法和生物发酵法制成的两类成品。化学合成需要利用肌苷作为原料，通过5～8步反应合成腺苷，但是收率比较低，因此成本很高，并没有市场竞争力。但是采用发酵法就不同，可以进行大规模生产，而且收率和质量都比较好。
据了解，我国过去采用的腺苷生产方法是利用高核酸酵母制取核糖核酸(RNA)，酶解得到磷酸腺苷，脱磷酸根制取腺苷。而以肌苷为原料通过酰化、氯化和氨解合成腺苷是国内腺苷目前主要的生产方法。由于我国肌苷有较成熟的生产经验，成本可下降到5万元以下，而腺苷总收率为50%左右，相对来说，这种工艺是具有一定经济竞争力的方法之一。
而之前，我国有几家单位也在试验由日本发明的以枯草芽孢杆菌为出发菌株，发酵培养基为葡萄糖、玉米浆、酵母粉等的发酵工艺，但尚不成熟。
, 百拇医药
比较而言，以糖质原料生产腺苷的成本最低，国际上，日本旭化成公司的成本可能为10万日元，而国内企业用葡萄糖原料生产的腺苷成本在35万～40万元人民币。这也就是日产腺苷占据市场的原因所在。
但是江苏省微生物研究所的研发的新工艺有望改变这一现状。其通过对核苷酸的研究发现，通过对肌苷产生菌经过DNA转化，物理、化学诱变处理，得到的JSIM-A-3是一株与亲株遗传标记不同的新的突变株，为黄嘌呤、组氨酸、硫氨素三重营养缺陷型，缺失腺嘌呤脱氨酶，不产肌苷，只积累腺苷。该新工艺中试发酵水平已经稳定在10g/L以上，发酵液净化提取收率达60%以上。
据柏建新介绍，该技术转让给上述江苏企业后，收效显著。经化验，采用新技术生产的腺苷各项质量指标全面超过日产腺苷，该企业的产品每千克仅400元，而日本产品的市场价高达每千克680元，国产腺苷上市一年后，该企业的年生产能力已经达到500吨，日产腺苷在此压力下，已经基本淡出中国市场。
据该企业负责人介绍，其腺苷产品已经打入印度市场。最近，正准备组团前往日本考察，打算将产品销往日本市场。
医药经济报2006年 第56期, http://www.100md.com(赖强)
据介绍，作为众多药物重要中间体的腺苷，其国内外市场一直以来均被日本把持着。
而上述消息则称，江苏一家企业采用生物发酵法成功生产出国产腺苷原料药，一举打破长期以来该产品由日货独霸市场的局面，在不到一年时间里，日本同类产品全面退出中国市场。在当下自主创新成为我国基本战略的大环境下，这一案例无疑具有典型的范本意义。
市场在膨胀
腺苷是存在于人体的三磷酸腺苷(ATP)的降解产物。药理研究表明，腺苷具有快速显著的冠状动脉扩张作用和介导缺血预适应等心脏保护作用，是经美国FDA批准的转复阵发性室上性心动过速(PSVT)的一线药物。
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腺苷由于具有显著的心脏保护作用，成为近年来心脏保护药物研究的前沿热点。临床研究表明，腺苷负荷心肌灌注显像是国际上广为采用的冠心病无创诊断、危险分层、疗效评价的重要方法，可以从心肌层面判断心肌缺血的范围和程度，成为冠脉造影技术的一项重要补充，腺苷在心脑血管领域的应用进一步扩大，因此也成为心肌负荷试验药物的市场新宠，目前是全球应用最多的心脏负荷试验用药，也是经FDA批准的用于心脏药物负荷试验的两种药物之一。
自1995年得到FDA批准以来，stekkas制药公司(由藤泽保健公司和山之内制药公司于2005年合并成立)和赛诺菲-安万特公司在美洲和欧洲进行了全面推介工作，腺苷核素心肌显像每年以35%的增长率迅猛增长，2000年美国45%核素心肌显像病人使用了腺苷。2004年，FDA又批准了BAXTER、BEDFORD和SICO三家机构申报的Adenosine上市(非专利产品)，仅北美地区2004年腺苷核素心肌显像就达到近200万例，占到心肌负荷显像的一半以上。
, 百拇医药 资料显示，目前美国每年腺苷销售额约3000万美元，并且有进一步攀升的趋势。
众所周知，我国是冠心病高发的国家，数千万患者面临冠心病的威胁。作为转复阵发性室上性心动过速的一线用药，特别是成为逐渐被国内外推崇的冠心病诊断新技术的主要载体药物，腺苷在国内市场的价值日益显现。
据了解，到目前为止，包括北京阜外、北京安贞、协和等医院在内的50余家三甲级医院已开展了这项技术，并将有更多的冠心病患者选择这项技术。
不仅如此，腺苷还是阿糖腺苷、三磷酸腺苷、环腺酸苷等抗癌、抗菌、消炎类药物的重要中间体。仅三磷酸腺苷，年需求量就达150吨，市场价每吨100万美元。
由此，可以预见，腺苷市场容量未来将进一步扩大。
“国产”出，“进口”退
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腺苷用途广泛，需求量大。但是国际和国内市场上的腺苷基本是日本的产品，由于奇货可居，售价飙得很高。目前国内腺苷市场价每吨60万～70万元。
“由于日本采用的是发酵法工艺，所以一直把持着这块市场。”江苏省微生物研究所核苷酸研究室主任柏建新告诉记者，国际市场上的腺苷分化学法和生物发酵法制成的两类成品。化学合成需要利用肌苷作为原料，通过5～8步反应合成腺苷，但是收率比较低，因此成本很高，并没有市场竞争力。但是采用发酵法就不同，可以进行大规模生产，而且收率和质量都比较好。
据了解，我国过去采用的腺苷生产方法是利用高核酸酵母制取核糖核酸(RNA)，酶解得到磷酸腺苷，脱磷酸根制取腺苷。而以肌苷为原料通过酰化、氯化和氨解合成腺苷是国内腺苷目前主要的生产方法。由于我国肌苷有较成熟的生产经验，成本可下降到5万元以下，而腺苷总收率为50%左右，相对来说，这种工艺是具有一定经济竞争力的方法之一。
而之前，我国有几家单位也在试验由日本发明的以枯草芽孢杆菌为出发菌株，发酵培养基为葡萄糖、玉米浆、酵母粉等的发酵工艺，但尚不成熟。
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比较而言，以糖质原料生产腺苷的成本最低，国际上，日本旭化成公司的成本可能为10万日元，而国内企业用葡萄糖原料生产的腺苷成本在35万～40万元人民币。这也就是日产腺苷占据市场的原因所在。
但是江苏省微生物研究所的研发的新工艺有望改变这一现状。其通过对核苷酸的研究发现，通过对肌苷产生菌经过DNA转化，物理、化学诱变处理，得到的JSIM-A-3是一株与亲株遗传标记不同的新的突变株，为黄嘌呤、组氨酸、硫氨素三重营养缺陷型，缺失腺嘌呤脱氨酶，不产肌苷，只积累腺苷。该新工艺中试发酵水平已经稳定在10g/L以上，发酵液净化提取收率达60%以上。
据柏建新介绍，该技术转让给上述江苏企业后，收效显著。经化验，采用新技术生产的腺苷各项质量指标全面超过日产腺苷，该企业的产品每千克仅400元，而日本产品的市场价高达每千克680元，国产腺苷上市一年后，该企业的年生产能力已经达到500吨，日产腺苷在此压力下，已经基本淡出中国市场。
据该企业负责人介绍，其腺苷产品已经打入印度市场。最近，正准备组团前往日本考察，打算将产品销往日本市场。
医药经济报2006年 第56期, http://www.100md.com(赖强)