5氮2脱氧胞苷的研究进展
肿瘤,,],5氮脱氧胞苷；肿瘤；抑制；机制；临床应用；联合用药,1药物的作用机制,2药物的临床作用,3药物的联合应用,4结语,参考文献：
[关键词] 5氮脱氧胞苷；肿瘤；抑制；机制；临床应用；联合用药[摘 要] 甲基化抑制剂5氮2脱氧胞苷能抑制DNA甲基转移酶的活性，可使多种因甲基化而失活的抑癌基因重新表达，抑制多种肿瘤细胞的生长。临床应用于血液系统恶性肿瘤治疗有明显疗效。该药与苯丁酸钠、曲古菌素A、5FU及阿霉素等联合应用均有协同作用。
甲基化在真核细胞基因表达调控中起着重要的作用，肿瘤组织中存在着DNA异常甲基化。DNA甲基化是一种发生在CpG二核苷酸上对胞嘧啶的共价修饰物，由S腺苷蛋氨酸提供甲基，在细胞内DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase,DNMT)催化作用下，于DNA复制后形成5甲基胞嘧啶的反应[1]。DNA甲基化的主要特征是广泛癌基因低甲基化和部分区域抑癌基因高甲基化共存，抑癌基因启动子区的高甲基化引起其转录抑制，进一步导致抑癌基因失活，从而推测DNA甲基化参与肿瘤的发生发展[2，3]。由于甲基化的过程是可逆的，所以针对DNA甲基化治疗肿瘤的可能性是明确的[4]。在恶性肿瘤发生的过程中，使甲基化的抑癌基因逆转，特别是恶性肿瘤发生的早期对其进行治疗特别重要。5氮2脱氧胞苷(5aza2′deoxycytine,5AzaCdR)为一种嘧啶核苷类似物，在DNA 复制过程中，可以与DNMT结合形成一种共价复合物，抑制该酶的甲基转移活性，而达到去甲基化。使多种因甲基化而失活的抑癌基因重新表达，恢复抑癌基因的功能，抑制肿瘤细胞的生长而达到治疗肿瘤的目的。
1 药物的作用机制
1.1 与DNMT共价结合降低其活性
DNMT的主要作用是催化甲基基团与胞嘧啶环的结合，该作用明显的DNMT包括DNMT1、DNMT3A、DNMT3B，恶性肿瘤中DNMT活性增加，导致抑癌基因区域性高甲基化。Robert等[5]研究发现肿瘤细胞中抑癌基因的异常甲基化引起基因表达失活，与肿瘤细胞DNMT1mRNA高表达有关。提示DNMT1活性高低是影响DNA甲基化的一个重要因素，抑制DNMT1的活性可以改变DNA甲基化状态，如果降低DNMT1mRNA表达对改变DNA高甲基化状态和恢复抑癌基因表达成为可能。提示抑制DNMT1的功能是5AzaCdR重新激活因甲基化而失活的抑癌基因的主要途径。DNMT1可以做为治疗的一个靶点，因此应用DNMT1抑制剂5AzaCdR治疗肿瘤有潜在的临床应用价值。Wijermans等[6]研究发现5AzaCdR可以强烈抑制DNMT的活性，因此该药是DNA甲基化的强烈抑制剂 ......
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