注重科学分类 不断完善法规——FDA组合产品监管现状简介
近年来，随着医疗技术的不断发展，越来越多的产品已经超越了药品、生物制品或医疗器械的单一产品概念，它们常常由多种功能成分组成，在产品的界定划分上已无法使用传统定义来简单地加以区别。目前，很多国家对这类组合产品还没有完善的监管政策。那么，作为最早建立搅破餍导喙苤贫鹊墓遥拦?br>FDA又是如何管理这类产品的呢？我们特编发此文，以供相关企业参考。
——编者按
美国联邦法规21CFR对组合产品给出了这样的定义：含有两种或两种以上都要受到监管的成分，而这些成分要通过某种方式进行组合，成为单一的个体。目前，FDA对组合产品也尚未建立专门的监管法规，在FDA内部也还没有设立单独的办公室或中心来专门负责与此相关的监管事务，甚至对组合产品也未开发出任何单独的申请表格。
■整体框架 基于现有法律
在实际操作当中，FDA对于组合产品的监管是在现有法律框架之下进行的。如果着眼于组合产品的各组成成分会发现，有的是药品，有的是医疗器械，有的是生物制品，但作为一种组合产品，肯定有一个或一些成分是最主要的，FDA即是以此作为标准来确定该组合产品应由哪一个监管部门或中心来负责，这一标准被称为Pma，即产品的主要作用模式。例如，如果某种组合产品的主要作用模式更像是一种药物，FDA就会把该组合产品交药品部进行监管；若一个组合产品的主要作用模式更符合医疗器械产品的定义，就会被划归医疗器械部门监管。
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组合产品的主要作用模式通常与其类型相关。其中最常见的类型一般由两种及两种以上成分组合成单一个体进行包装使用，比如涂药支架、喷雾剂型产品等。第二种类型的组合产品由两种单独的制成品通过不同包装而组合在一起，而这两种产品要合并使用。例如，一种止血凝血的生物制品与其给药医疗器械成为一个组合产品。企业也可以将自己开发出的新产品与已审批上市的另一种产品进行组合。如一家企业开发出一种通过电离、电波的方式实现经皮肤给药功能的医疗器械后，可以将其与正在销售的药品进行组合使用，以改变该药品原来的给药途径。另外，还有一种类型的组合产品是：分别独立包装的某种新的研究用的药品、生物制品或医疗器械，需要与另一种新的研究型的药品、生物制品或医疗器械共同使用，也可组合成一种组合产品。
那么，是不是只要是两种及以上成分的产品组合在一起就成了组合产品呢？事实并非如此。FDA认为，如果多种成分组合在一起，但组合后的定义和功能定位仍然与联邦的医疗食品卫生法律对药品、医疗器械或生物制品相类似的话，这种组合则不被认为是组合产品。举例来说，如果多种药品混杂在一起或者多种医疗器械共同使用，FDA并不把它作为组合产品来看待和管理；即使监管部门不同，两种生物制品组合在一起也不被认为是组合产品；如果两种产品一种起主要作用，一种起次要作用，FDA也不认为它是组合产品；如果一个一般性的药品、生物制品或给药的器械没指定与某一特定的给药的器械组合使用时，亦不属于组合产品；体外诊断试剂(IVD)没有被列为组合产品，因为FDA下属的医疗用品和辐射健康中心(CDRH)有一个部门专门负责IVD产品的审批与监管。
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■上市前 专设机构接受申请
应该由FDA的哪一个部门或中心主要负责申请者提出的组合产品申请呢？这个问题对申请者来说非常重要，因为FDA下属的各部门或中心的功能、职责和要求均不相同：不同中心对临床试验的次数、规模要求是不一样的，对质量体系、GMP、产品标签、不良反应报告的要求等也都有所不同，甚至对用户付费的方式和数量也有不同的规定。
根据1990年颁布的联邦《安全医疗器械法》，FDA负有对组合产品进行监管的权力，但由于组合产品的定义不是十分清晰，存在审批时间长、各中心标准不一致的问题。应相关产业界人士的要求，根据2002年颁布的联邦《医疗器械用户收费和现代化法》，FDA专门设立了组合产品办公室，其主要职责是对递交的申请进行划分，判断产品的管辖权归属，即由组合产品办公室最终决定申请产品应该由哪个中心监管；若因时间过长出现相应投诉，也由组合产品办公室负责审理。此外，组合产品办公室也为其他部门的审批人员提供相应的技术支持和资源信息，还负责制定与组合产品有关的政策、指南、法规等，并每年向美国国会做报告，详细阐述其对组合产品的监管方法。
, http://www.100md.com
组合产品办公室划分产品管辖权的标准就是pma。那么，实际操作中是如何对组合产品进行划分的呢？事实上，企业向组合产品办公室递交申请时即可就自己的产品进行自我划分定义，即组合产品划分申请(RFD)申请。如企业在组合产品研发早期就向FDA递交申请，那该企业一开始就可以与FDA下属的某一主要的中心沟通协调。在递交组合产品划分申请时，企业需自己阐述观点以定义产品，包括主要作用模式、应归哪个中心监管等。在企业提交申请后，FDA会就产品的主要监管者做出决定；若在60天内FDA未能做出最后决定，该组合产品就归申请者所希望的中心管辖。
此外，企业还可以通过电子邮件的方式进行非正式申请，这样即能获得组合产品办公室的非正式决策。对大多数企业来说，获得组合办公室的非正式批准就已经足够了。但是，如果企业希望从FDA获得的批准对组合产品具有约束力，而且企业认为其组合产品无先例时，则应进行正式的RFD书面申请。
2005年11月23日，FDA正式实施了关于以主要作用模式确定组合产品管辖权的法规。因此，企业必须在申请中指出产品最重要的治疗作用是由哪种作用模式实现的。那么，FDA又如何来确认产品的主要治疗作用呢？pma的定义是，能使组合产品为预期治疗效果做出最大贡献的作用模式，FDA必须对组合产品的主要作用模式给出确定的答复和理由。
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FDA确定组合产品的主要作用模式的首要标准是专家意见和相关信息：相关领域的专家对此没有疑义时，FDA就认为最终决定应该是成立的；若专家对组合产品的主要作用模式还有疑问，FDA会根据其他可获得的信息和数据对其主要作用模式做出初步决定；若FDA仍未对组合产品的主要作用模式做出合理的确认时，就会对划分算法做进一步的探讨。FDA确定组合产品的第二个标准是一致性。若FDA以前接触过其他组合产品的申请，且以前的组合产品也提出了相似的有关安全性与有效性方面的问题，对新申请的决定就会参照先例的决定。若以前没人提出类似有效性、安全性的其他产品，FDA会把组合产品递交给相关的最有经验的部门或中心。当然，组合产品办公室要确保递交上来的申请能得到及时答复，跟组合产品办公室以往做出裁决的时间跨度相适应，或审批的时间应跟同类产品的审批时间相当，不应长于其他产品的审批时间。
■上市后 监管法规不断完善
目前，FDA正着手处理和完善组合产品上市后监管的规章制度。2005年8月，组合产品办公室制定了一份指南性的文件，指导企业填写RFD文件。若组合产品通过申请就可以上市，企业最初递交的RFD及组合产品办公室的答复会一并转给企业，以供企业参考。组合产品办公室于2004年9月制定的另一文件是有关组合产品GMP的。目前，美国并无专门针对组合产品单独设立的GMP体系，该文件是提醒申请企业在产品进行组合之前、之后都要对产品组成成分进行仔细考量。若一个企业开发的组合产品既有药物，又有医疗器械成分，那么，其药物成分需根据药品GMP、医疗器械成分则根据医疗器械质量体系或GMP来分别实施生产，生产进行到一定程度，这种产品就既不是药品也不是医疗器械，而是组合产品了。相应地，FDA有关GMP的制度具有艽罅榛钚裕辈芬殉勺楹喜肥保部梢愿葑?br>合产品的主要作用模式来确定选择药品还是医疗器械GMP制度。
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毫无疑问，组合产品的不良反应报告应递交给对其组合产品负有主要监管职责的部门或中心。在组合产品进行登记、注册、上市时，企业应遵循FDA的决定由某中心负责，而不良反应报告也同样应遵循该中心的规定。
目前，FDA有关组合产品主要作用模式的制度还是比较新的。组合产品办公室最近也发布了一些通知或制度，比如有关组合产品上市前审批过程及时性争端的解决机制；组合产品的申请用户费用——费用有很大差别，药品的收费是医疗器械用户收费的3倍，若把组合产品确定为创新产品时，用户费用会大大降低。另外，还有关于GMP范围应用、不良反应报告等规章制度，甚至企业希望就产品提出两个申请是否能被接受等等，都很快会有相关规定出台。
可以说，FDA关于组合产品的监管模式目前还是比较前沿的，其有效作用机制模式、多中心运作模式给全球提供了一个参考模式。随着医疗技术的不断发展，今后会有越来越多的产品过渡到组合产品范围内，而各国政府对组合产品监管模式的探索则在不断继续。
(本报记者 姜恒), http://www.100md.com
——编者按
美国联邦法规21CFR对组合产品给出了这样的定义：含有两种或两种以上都要受到监管的成分，而这些成分要通过某种方式进行组合，成为单一的个体。目前，FDA对组合产品也尚未建立专门的监管法规，在FDA内部也还没有设立单独的办公室或中心来专门负责与此相关的监管事务，甚至对组合产品也未开发出任何单独的申请表格。
■整体框架 基于现有法律
在实际操作当中，FDA对于组合产品的监管是在现有法律框架之下进行的。如果着眼于组合产品的各组成成分会发现，有的是药品，有的是医疗器械，有的是生物制品，但作为一种组合产品，肯定有一个或一些成分是最主要的，FDA即是以此作为标准来确定该组合产品应由哪一个监管部门或中心来负责，这一标准被称为Pma，即产品的主要作用模式。例如，如果某种组合产品的主要作用模式更像是一种药物，FDA就会把该组合产品交药品部进行监管；若一个组合产品的主要作用模式更符合医疗器械产品的定义，就会被划归医疗器械部门监管。
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组合产品的主要作用模式通常与其类型相关。其中最常见的类型一般由两种及两种以上成分组合成单一个体进行包装使用，比如涂药支架、喷雾剂型产品等。第二种类型的组合产品由两种单独的制成品通过不同包装而组合在一起，而这两种产品要合并使用。例如，一种止血凝血的生物制品与其给药医疗器械成为一个组合产品。企业也可以将自己开发出的新产品与已审批上市的另一种产品进行组合。如一家企业开发出一种通过电离、电波的方式实现经皮肤给药功能的医疗器械后，可以将其与正在销售的药品进行组合使用，以改变该药品原来的给药途径。另外，还有一种类型的组合产品是：分别独立包装的某种新的研究用的药品、生物制品或医疗器械，需要与另一种新的研究型的药品、生物制品或医疗器械共同使用，也可组合成一种组合产品。
那么，是不是只要是两种及以上成分的产品组合在一起就成了组合产品呢？事实并非如此。FDA认为，如果多种成分组合在一起，但组合后的定义和功能定位仍然与联邦的医疗食品卫生法律对药品、医疗器械或生物制品相类似的话，这种组合则不被认为是组合产品。举例来说，如果多种药品混杂在一起或者多种医疗器械共同使用，FDA并不把它作为组合产品来看待和管理；即使监管部门不同，两种生物制品组合在一起也不被认为是组合产品；如果两种产品一种起主要作用，一种起次要作用，FDA也不认为它是组合产品；如果一个一般性的药品、生物制品或给药的器械没指定与某一特定的给药的器械组合使用时，亦不属于组合产品；体外诊断试剂(IVD)没有被列为组合产品，因为FDA下属的医疗用品和辐射健康中心(CDRH)有一个部门专门负责IVD产品的审批与监管。
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■上市前 专设机构接受申请
应该由FDA的哪一个部门或中心主要负责申请者提出的组合产品申请呢？这个问题对申请者来说非常重要，因为FDA下属的各部门或中心的功能、职责和要求均不相同：不同中心对临床试验的次数、规模要求是不一样的，对质量体系、GMP、产品标签、不良反应报告的要求等也都有所不同，甚至对用户付费的方式和数量也有不同的规定。
根据1990年颁布的联邦《安全医疗器械法》，FDA负有对组合产品进行监管的权力，但由于组合产品的定义不是十分清晰，存在审批时间长、各中心标准不一致的问题。应相关产业界人士的要求，根据2002年颁布的联邦《医疗器械用户收费和现代化法》，FDA专门设立了组合产品办公室，其主要职责是对递交的申请进行划分，判断产品的管辖权归属，即由组合产品办公室最终决定申请产品应该由哪个中心监管；若因时间过长出现相应投诉，也由组合产品办公室负责审理。此外，组合产品办公室也为其他部门的审批人员提供相应的技术支持和资源信息，还负责制定与组合产品有关的政策、指南、法规等，并每年向美国国会做报告，详细阐述其对组合产品的监管方法。
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组合产品办公室划分产品管辖权的标准就是pma。那么，实际操作中是如何对组合产品进行划分的呢？事实上，企业向组合产品办公室递交申请时即可就自己的产品进行自我划分定义，即组合产品划分申请(RFD)申请。如企业在组合产品研发早期就向FDA递交申请，那该企业一开始就可以与FDA下属的某一主要的中心沟通协调。在递交组合产品划分申请时，企业需自己阐述观点以定义产品，包括主要作用模式、应归哪个中心监管等。在企业提交申请后，FDA会就产品的主要监管者做出决定；若在60天内FDA未能做出最后决定，该组合产品就归申请者所希望的中心管辖。
此外，企业还可以通过电子邮件的方式进行非正式申请，这样即能获得组合产品办公室的非正式决策。对大多数企业来说，获得组合办公室的非正式批准就已经足够了。但是，如果企业希望从FDA获得的批准对组合产品具有约束力，而且企业认为其组合产品无先例时，则应进行正式的RFD书面申请。
2005年11月23日，FDA正式实施了关于以主要作用模式确定组合产品管辖权的法规。因此，企业必须在申请中指出产品最重要的治疗作用是由哪种作用模式实现的。那么，FDA又如何来确认产品的主要治疗作用呢？pma的定义是，能使组合产品为预期治疗效果做出最大贡献的作用模式，FDA必须对组合产品的主要作用模式给出确定的答复和理由。
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FDA确定组合产品的主要作用模式的首要标准是专家意见和相关信息：相关领域的专家对此没有疑义时，FDA就认为最终决定应该是成立的；若专家对组合产品的主要作用模式还有疑问，FDA会根据其他可获得的信息和数据对其主要作用模式做出初步决定；若FDA仍未对组合产品的主要作用模式做出合理的确认时，就会对划分算法做进一步的探讨。FDA确定组合产品的第二个标准是一致性。若FDA以前接触过其他组合产品的申请，且以前的组合产品也提出了相似的有关安全性与有效性方面的问题，对新申请的决定就会参照先例的决定。若以前没人提出类似有效性、安全性的其他产品，FDA会把组合产品递交给相关的最有经验的部门或中心。当然，组合产品办公室要确保递交上来的申请能得到及时答复，跟组合产品办公室以往做出裁决的时间跨度相适应，或审批的时间应跟同类产品的审批时间相当，不应长于其他产品的审批时间。
■上市后 监管法规不断完善
目前，FDA正着手处理和完善组合产品上市后监管的规章制度。2005年8月，组合产品办公室制定了一份指南性的文件，指导企业填写RFD文件。若组合产品通过申请就可以上市，企业最初递交的RFD及组合产品办公室的答复会一并转给企业，以供企业参考。组合产品办公室于2004年9月制定的另一文件是有关组合产品GMP的。目前，美国并无专门针对组合产品单独设立的GMP体系，该文件是提醒申请企业在产品进行组合之前、之后都要对产品组成成分进行仔细考量。若一个企业开发的组合产品既有药物，又有医疗器械成分，那么，其药物成分需根据药品GMP、医疗器械成分则根据医疗器械质量体系或GMP来分别实施生产，生产进行到一定程度，这种产品就既不是药品也不是医疗器械，而是组合产品了。相应地，FDA有关GMP的制度具有艽罅榛钚裕辈芬殉勺楹喜肥保部梢愿葑?br>合产品的主要作用模式来确定选择药品还是医疗器械GMP制度。
, 百拇医药
毫无疑问，组合产品的不良反应报告应递交给对其组合产品负有主要监管职责的部门或中心。在组合产品进行登记、注册、上市时，企业应遵循FDA的决定由某中心负责，而不良反应报告也同样应遵循该中心的规定。
目前，FDA有关组合产品主要作用模式的制度还是比较新的。组合产品办公室最近也发布了一些通知或制度，比如有关组合产品上市前审批过程及时性争端的解决机制；组合产品的申请用户费用——费用有很大差别，药品的收费是医疗器械用户收费的3倍，若把组合产品确定为创新产品时，用户费用会大大降低。另外，还有关于GMP范围应用、不良反应报告等规章制度，甚至企业希望就产品提出两个申请是否能被接受等等，都很快会有相关规定出台。
可以说，FDA关于组合产品的监管模式目前还是比较前沿的，其有效作用机制模式、多中心运作模式给全球提供了一个参考模式。随着医疗技术的不断发展，今后会有越来越多的产品过渡到组合产品范围内，而各国政府对组合产品监管模式的探索则在不断继续。
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