多巴胺受体新型信号转导通路及其在脑机能调节中的意义
多巴胺,1脑内多巴胺环路,2多巴胺受体的分类及其经典信号转导通路,3多巴胺受体的新型信号转导通路,参考文献:
多巴胺(dopamine，DA)是脑内最主要的儿茶酚胺类神经递质。自从发现帕金森病、精神分裂症、药物成瘾等神经系统疾病与DA有关后，DA对躯体运动、认知和精神活动的重要性已被人们认识到。多巴胺通过多巴胺受体发挥作用，多年来，一直认为AC/cAMP/PKA通路是介导多巴胺受体功能的关键途径，但近年研究表明，多巴胺受体还存在其他完全新颖的信号转导通路，而且这些信号通路也在多巴胺系统介导的功能中发挥着重要的作用。1 脑内多巴胺环路
脑内的多巴胺能神经元主要集中在黑质致密部(SNc)、腹侧被盖区(VTA)和下丘脑，并形成4条主要的多巴胺神经环路[1]： ①黑质纹状体环路：从黑质投射到纹状体，对躯体运动起重要的调节作用。如果黑质多巴胺神经元退变丢失，其兴奋运动的功能减弱，则发生帕金森病(PD)。相反，如果抑制性的GABA和Ach神经元退变，则多巴胺的兴奋作用增强，导致亨廷顿病。②VTA大脑皮层环路：从VTA投射到前额叶、扣带回等皮质，参与认知、思维能力的调控。③VTA边缘叶环路：从VTA投射到伏隔核、嗅结节、杏仁核等区域，调节情绪反应。精神分裂症与VTA大脑皮层和VTA边缘叶环路的功能失调(D2功能亢进)密切相关，而且VTA伏隔核DA系统兴奋在药物成瘾中起重要作用。 ④结节漏斗环路：从弓状核和室周核投射到垂体漏斗核，调控垂体激素的分泌。
2 多巴胺受体的分类及其经典信号转导通路
多巴胺受体属于G蛋白耦联受体(GPCR)，根据其药理学特征和信号转导通路的不同分为D1类和D2类多巴胺受体。D1类受体包括D1、D5两种亚型，D2类受体包括D2、D3、D4三种亚型。已公认多巴胺受体对腺苷酸环化酶(AC)活性的影响是其信号转导中关键的步骤[1，2]。D1类受体与Gs蛋白耦联，激活AC，使cAMP含量增加，cAMP进而激活蛋白激酶A(PKA)。PKA能磷酸化多种底物，引发多种生理功能。DARPP32(dopamine and cAMPregulated phosphoprotein)是突触后D1受体的底物，它的第34位苏氨酸(Thr34)被PKA磷酸化后，是蛋白磷酸酶1(protein phosphatase 1，PP1)的强大抑制剂[3]。PP1能使底物去磷酸化，因此DARPP32激活后加强cAMP/PKA的生理效应。D2类受体对AC的作用与D1类受体相反，它们都与Gi蛋白耦联，抑制AC，并能开放K+通道，引起细胞膜超级化。
3 多巴胺受体的新型信号转导通路 ......
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