人参果总皂苷对高脂饲养大鼠胰岛素敏感指数的影响
[摘要] 目的：探讨人参果总皂苷对高脂饲养大鼠胰岛素敏感指数的影响。方法：高脂饲养Wistar大鼠，腹腔注射链脲佐菌素30 mg/kg，制成胰岛素抵抗动物模型，观察人参果总皂苷对胰岛素敏感指数的影响。胰岛素敏感性采用高血浆胰岛素正常血糖钳夹技术，检测稳态时的葡萄糖输注率(glucose infusion rate, GIR)。结果：高脂喂养大鼠与空白对照组大鼠比较，其空腹血糖及空腹胰岛素水平有显著增高(P<0.05, P<0.01)，而葡萄糖输注率明显下降(P<0.01)。人参果总皂苷组的各项指标均较模型组有显著改善(P<0.05, P<0.01)，并呈剂量依赖关系。结论：人参果总皂苷可明显改善实验大鼠的胰岛素抵抗。
[关键词] 人参果总皂苷; 胰岛素抵抗; 胰岛素敏感指数
Effect of ginseng fruit saponins on insulin sensitivity index in high fatfed rats
LUO Lan, YIN HuiJun, ZHANG Ying, JIANG YueRong, LIU Ying, SHI DaZhuo
(Department of Cardiovascular Diseases, Medical College, Jiamusi University, Jiamusi, Heilongjiang Province 154007, China; Department of Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital, China Academy of Traditional Chinese Medcine, Beijing 100091, China)
ABSTRACT Objective: To observe the effect of ginseng fruit saponins (GFS) on insulin sensitivity index in high fatfed rats. Methods: An animal model of insulin resistance was established by injecting low dose of streptozotocin (STZ) in high fatfed rats. Effect of GFS on insulin sensitivity was detected with glucose infusion rate (GIR) by euglycemic hyperinsulinemic clamp technique. Results： The level of fasting blood glucose and insulin in untreated group increased more significantly than that in normal control group (P<0.05, P<0.01)，while the index of GIR decreased significantly (P<0.01). As compared with the untreated group，the parameters of GFStreated groups were improved significantly in a dosagedependent manner (P<0.05, P<0.01). Conclusion: GFS can improve experimental insulin resistance in rats.
KEY WORDS ginseng fruit saponins; insulin resistance; insulin sensitivity index
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理基础，寻找改善胰岛素抵抗的药物是目前的研究热点[1]。人参果总皂苷是从人参果的成熟果实中分离出的人参皂苷类物质。前期临床观察显示：人参果总皂苷能够改善2型糖尿病患者的血糖，疗效确切[2]。本实验以药物罗格列酮(rosiglitazone)为对照，采用高脂饮食结合腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)方法复制胰岛素抵抗大鼠模型，采用高血浆胰岛素正常血糖钳夹技术观察人参果总皂苷对胰岛素抵抗大鼠血糖、血清胰岛素水平及胰岛素敏感指数的影响。
1 材料与方法
1.1 材料 健康雄性Wistar大鼠50只，体质量(180～200)g，由中国科学院动物研究所提供，合格证号：京动许字20000006；振源胶囊，每粒含人参果总皂苷25 mg，吉林集安制药有限公司生产，批号040316，用时以生理盐水配制成所需浓度；罗格列酮(商品名：文迪雅)，每片含罗格列酮4 mg，葛兰素史克公司生产，批号040511；STZ，美国Sigma公司生产；胰岛素，40 U/ml，丹麦诺和诺得公司生产，批号0406222，用生理盐水加1%牛血清白蛋白稀释，使用前新鲜配制；高脂饲料(3%胆固醇 + 0.5%丙基硫氧嘧啶+0.5%胆酸钠+基础饲料)[3]，北京科奥协力饲料有限公司生产，许可证号：京动(2000)第015号；胰岛素放射免疫分析盒，购自中国科学院动物研究所；微量血糖测定仪，上海科欣生物技术研究所生产；微电脑数字式电子微量输液泵，美国3M公司生产。
1.2 实验方法
1.2.1 分组与造模 Wistar大鼠50只随机分为5组，每组10只：空白对照组、模型组、人参果总皂苷大剂量组和小剂量组、罗格列酮对照组。除空白对照组用普通饲料喂养外，其余4组均用高脂饲料喂养，自由饮水。高脂饲料喂养6周后，按大鼠体质量30 mg/kg以STZ腹腔注射给药(STZ临时溶解于0.1 mol/L、pH 4.22的灭菌枸橼酸盐缓冲液中，浓度为2%)，1次/d，连续3 d。第3天注射结束后，空白对照组和高脂饲养大鼠各随机抽取10只，空腹12 h后，乙醚麻醉，内眦静脉取血1.5 ml，离心提取上清，测定血糖值及血清胰岛素值，按李光伟[4]方法计算胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index, ISI)，ISI为空腹血糖值与空腹血胰岛素值乘积的倒数，呈非正态分布，分析时取其自然对数值。
1.2.2 给药方法 造模成功后，人参果总皂苷大剂量治疗组按大鼠体质量27 mg·kg-1·d-1剂量给药，小剂量治疗组按13.5 mg·kg-1·d-1给药；罗格列酮组按大鼠体质量3 mg·kg-1·d-1剂量给药。所有药物均溶于等量生理盐水中予以灌胃，模型组和空白对照组亦每天以等量生理盐水灌胃，共2周。
1.3 检测方法
1.3.1 钳夹试验测定各组大鼠胰岛素敏感性 灌胃2周后，大鼠空腹12 h后于次日上午9:00时开始钳夹实验。腹腔注射20%乌拉坦 5 ml /kg施行麻醉，麻醉成功后，剪开右侧颈部皮肤及双侧腹股沟皮肤，分离右颈动脉和双侧股静脉，然后进行右颈动脉和双侧股静脉插管。两侧股静脉导管各自连接1支装有生理盐水的注射器，颈动脉导管则连接1支装有肝素生理盐水(浓度50 U/ml)的注射器，每10 min推动1次注射器以冲洗导管，保证导管通畅。插管完毕后，将大鼠静置30 min。然后将连接大鼠颈动脉导管的注射器取下，从注射器中取血约1.0 ml。先取血1滴，用微量血糖测定仪测定基础血糖值，余下血标本用于测定基础血清胰岛素值。其次，将连接两侧股静脉导管的注射器取下，右侧股静脉导管换接1只装有胰岛素溶液的50 ml输液瓶，左侧股静脉导管换接1只装有10%葡萄糖溶液的50 ml输液瓶。将两只输液瓶分别置于微电脑数字式电子微量输液泵上，开始持续静脉输注。先予胰岛素持续输注，剂量速度按照大鼠体质量以1.67 U·kg-1·min-1给药，5 min后，自颈动脉取血50 μl，用血糖仪测定血糖值，如果所测血糖值低于(基础值±0.5)mmol/L，即开始行葡萄糖液输注。葡萄糖液输注率(glucose infusion rate, GIR)自4～6 mg·kg-1·min-1开始，每隔5 min测定1次血糖值，根据血糖值在最短时间内调节GIR，使血糖值恢复至(基础值±0.5)mmol/L，持续上述过程，直至120 min(自开始胰岛素输注起计时)[5，6]。全部实验过程共采血测定血糖值24次。
1.3.2 指标检测及计算方法 血糖值用微量血糖测定仪进行检测。空腹血胰岛素值采用放射免疫法检测。60～120 min GIR值的计算：求取实验中60～120 min共13个GIR值的平均值。
1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，采用方差分析的组间比较法。
2 结果
2.1 高脂喂养大鼠与空白对照组大鼠血糖值、血清胰岛素值、胰岛素敏感性指数的比较 高脂喂养大鼠空腹血糖值、胰岛素值均明显高于空白对照组(P<0.05, P<0.01)，而胰岛素敏感指数则明显低于空白对照组(P<0.05)，表明造模成功。见表1。
2.2 高脂饮食和药物干预对各组大鼠血糖值、血清胰岛素值及胰岛素敏感性的影响 高脂饲料喂养8周后，模型组大鼠血糖和血清胰岛素值与空白对照组比较均有明显升高(P<0.01)。人参果总皂苷各组与模型组比较，血糖和血清胰岛素显著下降(P<0.01)，并存在剂量依赖关系，但其效果低于罗格列酮组。各组大鼠的稳态输入胰岛素水平相同，维持相同的稳态血糖所需GIR，模型组与空白对照组比较有明显下降(P<0.01)。与模型组比较，人参果总皂苷大剂量组、小剂量组GIR均有明显增加(P<0.01, P<0.05)，大剂量组GIR的增加更为显著。罗格列酮组GIR与模型组比较，增加更为显著(P<0.01)，其值亦高于空白对照组。见表2。
表1 高脂喂养组与空白对照组血糖值、血清胰岛素值和胰岛素敏感指数的比较(略)
Tab 1 Comparison of the values of blood glucose, serum insulin and insulin sensitivity index between normal control and high fatfed groups
*P<0.05, **P<0.01, vs normal control group
表2 高脂饮食和药物对各组大鼠实验数据的影响(略)
Tab 2 Effects of high fat feeding and different drugs on experimental data in each group
**P<0.01, vs normal control group; △P<0.05, △△P<0.01, vs untreated group
3 讨论
2型糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，严重危害人民健康，其主要的病理表现为胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛功能的不足，其中IR在2型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。胰岛素作用受遗传和环境因素的影响。高脂饮食的摄入可能是影响胰岛素敏感性的一个重要因素。研究发现：高脂饮食能引起大鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织IR，具体表现在胰岛素刺激的肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖的能力下降，在肝脏则表现为胰岛素抑制肝糖异生能力的下降。高脂饮食诱导的IR大鼠模型已广泛用于阐明IR发生机制以及药物和非药物预防、逆转IR机制的研究[7,8]。本实验采用高脂饮食结合腹腔注射STZ的方法，成功复制了IR大鼠模型，并观察了人参果总皂苷对IR大鼠胰岛素敏感性的影响。采用高血浆胰岛素正常血糖钳夹技术，排除了体内干扰因素对IR的影响，能准确、可靠地评价体内胰岛素的敏感性，是目前判断IR动物模型的金标准。
人参果总皂苷是从人参果的成熟果实中提取的人参皂苷类物质，研究发现其在降血糖、降血压、防治冠心病和心绞痛及治疗脑血管疾病等方面有显著的疗效，但是否能增强胰岛素敏感性以及改善胰岛素抵抗还鲜有报道。本实验结果表明：人参果总皂苷能够在一定程度上降低血糖和血清胰岛素水平，阻止胰岛素抵抗的发生、发展，提高机体的胰岛素敏感性，说明该药作为胰岛素增敏剂具有较广的临床应用前景，其如何增强胰岛素敏感性的作用机制尚待进一步研究。
[参考文献]
1 Kohler HP, Grant PJ. Plasminogenactivator inhibitor type 1 and coronary artery disease[J]. N Engl J Med, 2000, 342(24): 17921801.
2 Attele AS, Zhou YP, Xie JT, et al. Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component[J]. Diabetes, 2002, 51(6): 18511858.
3 Pedersen O, Kahn CR, Flier JS, et al. High fat feeding causes insulin resistance and a marked decrease in the expression of glucose transporters (Glut4) in fat cells of rats[J]. Endocrinology, 1991, 129(2): 771777.
4 李光伟, 潘孝仁, Stephen Lillija, 等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数[J]. 中华内科杂志, 1993, 32(10): 656660.
5 Kraegen EW, James DE, Bennett SP, et al. In vivo insulin sensitivity in the rat determined by euglycemic clamp[J]. Am J Physiol, 1983, 245(1): E1E7.
6 李晨钟, 张素华, 舒昌达, 等. 氯喹对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的影响[J]. 中华医学杂志, 1999, 79(11): 867869.
7 Reed MJ, Meszaros K, Entes LJ, et al. A new rat model of type 2 diabetes: the fatfed, streptozotocintreated rat[J]. Metabolism, 2000, 49(11): 13901394.
8 Lee Y, Wang MY, Kakuma T, et al. Liporegulation in dietinduced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia[J]. J Biol Chem, 2001, 276(8): 56295635.
[本文编辑] 黄文华 周庆辉
(佳木斯大学临床医学院循环内科，黑龙江 佳木斯 154007; 中国中医研究院西苑医院心内科，北京100091), 百拇医药(罗兰，殷惠军，张颖，蒋跃绒，刘颖，史大卓)
[关键词] 人参果总皂苷; 胰岛素抵抗; 胰岛素敏感指数
Effect of ginseng fruit saponins on insulin sensitivity index in high fatfed rats
LUO Lan, YIN HuiJun, ZHANG Ying, JIANG YueRong, LIU Ying, SHI DaZhuo
(Department of Cardiovascular Diseases, Medical College, Jiamusi University, Jiamusi, Heilongjiang Province 154007, China; Department of Cardiovascular Diseases, Xiyuan Hospital, China Academy of Traditional Chinese Medcine, Beijing 100091, China)
ABSTRACT Objective: To observe the effect of ginseng fruit saponins (GFS) on insulin sensitivity index in high fatfed rats. Methods: An animal model of insulin resistance was established by injecting low dose of streptozotocin (STZ) in high fatfed rats. Effect of GFS on insulin sensitivity was detected with glucose infusion rate (GIR) by euglycemic hyperinsulinemic clamp technique. Results： The level of fasting blood glucose and insulin in untreated group increased more significantly than that in normal control group (P<0.05, P<0.01)，while the index of GIR decreased significantly (P<0.01). As compared with the untreated group，the parameters of GFStreated groups were improved significantly in a dosagedependent manner (P<0.05, P<0.01). Conclusion: GFS can improve experimental insulin resistance in rats.
KEY WORDS ginseng fruit saponins; insulin resistance; insulin sensitivity index
胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理基础，寻找改善胰岛素抵抗的药物是目前的研究热点[1]。人参果总皂苷是从人参果的成熟果实中分离出的人参皂苷类物质。前期临床观察显示：人参果总皂苷能够改善2型糖尿病患者的血糖，疗效确切[2]。本实验以药物罗格列酮(rosiglitazone)为对照，采用高脂饮食结合腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)方法复制胰岛素抵抗大鼠模型，采用高血浆胰岛素正常血糖钳夹技术观察人参果总皂苷对胰岛素抵抗大鼠血糖、血清胰岛素水平及胰岛素敏感指数的影响。
1 材料与方法
1.1 材料 健康雄性Wistar大鼠50只，体质量(180～200)g，由中国科学院动物研究所提供，合格证号：京动许字20000006；振源胶囊，每粒含人参果总皂苷25 mg，吉林集安制药有限公司生产，批号040316，用时以生理盐水配制成所需浓度；罗格列酮(商品名：文迪雅)，每片含罗格列酮4 mg，葛兰素史克公司生产，批号040511；STZ，美国Sigma公司生产；胰岛素，40 U/ml，丹麦诺和诺得公司生产，批号0406222，用生理盐水加1%牛血清白蛋白稀释，使用前新鲜配制；高脂饲料(3%胆固醇 + 0.5%丙基硫氧嘧啶+0.5%胆酸钠+基础饲料)[3]，北京科奥协力饲料有限公司生产，许可证号：京动(2000)第015号；胰岛素放射免疫分析盒，购自中国科学院动物研究所；微量血糖测定仪，上海科欣生物技术研究所生产；微电脑数字式电子微量输液泵，美国3M公司生产。
1.2 实验方法
1.2.1 分组与造模 Wistar大鼠50只随机分为5组，每组10只：空白对照组、模型组、人参果总皂苷大剂量组和小剂量组、罗格列酮对照组。除空白对照组用普通饲料喂养外，其余4组均用高脂饲料喂养，自由饮水。高脂饲料喂养6周后，按大鼠体质量30 mg/kg以STZ腹腔注射给药(STZ临时溶解于0.1 mol/L、pH 4.22的灭菌枸橼酸盐缓冲液中，浓度为2%)，1次/d，连续3 d。第3天注射结束后，空白对照组和高脂饲养大鼠各随机抽取10只，空腹12 h后，乙醚麻醉，内眦静脉取血1.5 ml，离心提取上清，测定血糖值及血清胰岛素值，按李光伟[4]方法计算胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index, ISI)，ISI为空腹血糖值与空腹血胰岛素值乘积的倒数，呈非正态分布，分析时取其自然对数值。
1.2.2 给药方法 造模成功后，人参果总皂苷大剂量治疗组按大鼠体质量27 mg·kg-1·d-1剂量给药，小剂量治疗组按13.5 mg·kg-1·d-1给药；罗格列酮组按大鼠体质量3 mg·kg-1·d-1剂量给药。所有药物均溶于等量生理盐水中予以灌胃，模型组和空白对照组亦每天以等量生理盐水灌胃，共2周。
1.3 检测方法
1.3.1 钳夹试验测定各组大鼠胰岛素敏感性 灌胃2周后，大鼠空腹12 h后于次日上午9:00时开始钳夹实验。腹腔注射20%乌拉坦 5 ml /kg施行麻醉，麻醉成功后，剪开右侧颈部皮肤及双侧腹股沟皮肤，分离右颈动脉和双侧股静脉，然后进行右颈动脉和双侧股静脉插管。两侧股静脉导管各自连接1支装有生理盐水的注射器，颈动脉导管则连接1支装有肝素生理盐水(浓度50 U/ml)的注射器，每10 min推动1次注射器以冲洗导管，保证导管通畅。插管完毕后，将大鼠静置30 min。然后将连接大鼠颈动脉导管的注射器取下，从注射器中取血约1.0 ml。先取血1滴，用微量血糖测定仪测定基础血糖值，余下血标本用于测定基础血清胰岛素值。其次，将连接两侧股静脉导管的注射器取下，右侧股静脉导管换接1只装有胰岛素溶液的50 ml输液瓶，左侧股静脉导管换接1只装有10%葡萄糖溶液的50 ml输液瓶。将两只输液瓶分别置于微电脑数字式电子微量输液泵上，开始持续静脉输注。先予胰岛素持续输注，剂量速度按照大鼠体质量以1.67 U·kg-1·min-1给药，5 min后，自颈动脉取血50 μl，用血糖仪测定血糖值，如果所测血糖值低于(基础值±0.5)mmol/L，即开始行葡萄糖液输注。葡萄糖液输注率(glucose infusion rate, GIR)自4～6 mg·kg-1·min-1开始，每隔5 min测定1次血糖值，根据血糖值在最短时间内调节GIR，使血糖值恢复至(基础值±0.5)mmol/L，持续上述过程，直至120 min(自开始胰岛素输注起计时)[5，6]。全部实验过程共采血测定血糖值24次。
1.3.2 指标检测及计算方法 血糖值用微量血糖测定仪进行检测。空腹血胰岛素值采用放射免疫法检测。60～120 min GIR值的计算：求取实验中60～120 min共13个GIR值的平均值。
1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5软件进行统计学分析。计量资料以x±s表示，采用方差分析的组间比较法。
2 结果
2.1 高脂喂养大鼠与空白对照组大鼠血糖值、血清胰岛素值、胰岛素敏感性指数的比较 高脂喂养大鼠空腹血糖值、胰岛素值均明显高于空白对照组(P<0.05, P<0.01)，而胰岛素敏感指数则明显低于空白对照组(P<0.05)，表明造模成功。见表1。
2.2 高脂饮食和药物干预对各组大鼠血糖值、血清胰岛素值及胰岛素敏感性的影响 高脂饲料喂养8周后，模型组大鼠血糖和血清胰岛素值与空白对照组比较均有明显升高(P<0.01)。人参果总皂苷各组与模型组比较，血糖和血清胰岛素显著下降(P<0.01)，并存在剂量依赖关系，但其效果低于罗格列酮组。各组大鼠的稳态输入胰岛素水平相同，维持相同的稳态血糖所需GIR，模型组与空白对照组比较有明显下降(P<0.01)。与模型组比较，人参果总皂苷大剂量组、小剂量组GIR均有明显增加(P<0.01, P<0.05)，大剂量组GIR的增加更为显著。罗格列酮组GIR与模型组比较，增加更为显著(P<0.01)，其值亦高于空白对照组。见表2。
表1 高脂喂养组与空白对照组血糖值、血清胰岛素值和胰岛素敏感指数的比较(略)
Tab 1 Comparison of the values of blood glucose, serum insulin and insulin sensitivity index between normal control and high fatfed groups
*P<0.05, **P<0.01, vs normal control group
表2 高脂饮食和药物对各组大鼠实验数据的影响(略)
Tab 2 Effects of high fat feeding and different drugs on experimental data in each group
**P<0.01, vs normal control group; △P<0.05, △△P<0.01, vs untreated group
3 讨论
2型糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，严重危害人民健康，其主要的病理表现为胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)和胰岛功能的不足，其中IR在2型糖尿病的发生、发展中起着重要作用。胰岛素作用受遗传和环境因素的影响。高脂饮食的摄入可能是影响胰岛素敏感性的一个重要因素。研究发现：高脂饮食能引起大鼠肝脏、骨骼肌和脂肪组织IR，具体表现在胰岛素刺激的肌肉、脂肪组织摄取葡萄糖的能力下降，在肝脏则表现为胰岛素抑制肝糖异生能力的下降。高脂饮食诱导的IR大鼠模型已广泛用于阐明IR发生机制以及药物和非药物预防、逆转IR机制的研究[7,8]。本实验采用高脂饮食结合腹腔注射STZ的方法，成功复制了IR大鼠模型，并观察了人参果总皂苷对IR大鼠胰岛素敏感性的影响。采用高血浆胰岛素正常血糖钳夹技术，排除了体内干扰因素对IR的影响，能准确、可靠地评价体内胰岛素的敏感性，是目前判断IR动物模型的金标准。
人参果总皂苷是从人参果的成熟果实中提取的人参皂苷类物质，研究发现其在降血糖、降血压、防治冠心病和心绞痛及治疗脑血管疾病等方面有显著的疗效，但是否能增强胰岛素敏感性以及改善胰岛素抵抗还鲜有报道。本实验结果表明：人参果总皂苷能够在一定程度上降低血糖和血清胰岛素水平，阻止胰岛素抵抗的发生、发展，提高机体的胰岛素敏感性，说明该药作为胰岛素增敏剂具有较广的临床应用前景，其如何增强胰岛素敏感性的作用机制尚待进一步研究。
[参考文献]
1 Kohler HP, Grant PJ. Plasminogenactivator inhibitor type 1 and coronary artery disease[J]. N Engl J Med, 2000, 342(24): 17921801.
2 Attele AS, Zhou YP, Xie JT, et al. Antidiabetic effects of Panax ginseng berry extract and the identification of an effective component[J]. Diabetes, 2002, 51(6): 18511858.
3 Pedersen O, Kahn CR, Flier JS, et al. High fat feeding causes insulin resistance and a marked decrease in the expression of glucose transporters (Glut4) in fat cells of rats[J]. Endocrinology, 1991, 129(2): 771777.
4 李光伟, 潘孝仁, Stephen Lillija, 等. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数[J]. 中华内科杂志, 1993, 32(10): 656660.
5 Kraegen EW, James DE, Bennett SP, et al. In vivo insulin sensitivity in the rat determined by euglycemic clamp[J]. Am J Physiol, 1983, 245(1): E1E7.
6 李晨钟, 张素华, 舒昌达, 等. 氯喹对胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性的影响[J]. 中华医学杂志, 1999, 79(11): 867869.
7 Reed MJ, Meszaros K, Entes LJ, et al. A new rat model of type 2 diabetes: the fatfed, streptozotocintreated rat[J]. Metabolism, 2000, 49(11): 13901394.
8 Lee Y, Wang MY, Kakuma T, et al. Liporegulation in dietinduced obesity. The antisteatotic role of hyperleptinemia[J]. J Biol Chem, 2001, 276(8): 56295635.
[本文编辑] 黄文华 周庆辉
(佳木斯大学临床医学院循环内科，黑龙江 佳木斯 154007; 中国中医研究院西苑医院心内科，北京100091), 百拇医药(罗兰，殷惠军，张颖，蒋跃绒，刘颖，史大卓)