吸入型胰岛素：检验肺部释药技术前景
尽管存在退而求其次之嫌，但是传统糖尿病药物通过改变剂型而再次成为“重磅炸弹”的可能性丝毫不容质疑。辉瑞今年年初在美国上市的新药Exubera便是个范例。
Exubera是今年1月26日获FDA批准上市的吸入型胰岛素，采用了新型肺部释药技术，主要用于1型和2型成人糖尿病的治疗。Exubera更重要的意义在于其变革了传统的糖尿病治疗模式。
这个变革源于新释药技术的应用。Exubera是全球第一个吸入给药的胰岛素产品，与口服制剂相比，这种采用新型肺部释药技术的制剂可大大提高吸收效率，又可避免肠胃系统对生物类药品的分解作用；与注射剂相比，其可以免去痛苦及针头传染的危险，因而这种制剂技术被认为是目前极具开发前途的释药技术之一。
Exubera的名堂
开发Exubera所面临的背景可以用一项统计来描述。数据显示，全球罹患糖尿病的患者近1.8亿，有人预计，这一数字在未来20年内将增至3亿人。以美国为例，目前已经确诊的糖尿病患者数为1460万人，另有620万人的潜在患者(其尚未认识到自己已经罹患糖尿病)。
, 百拇医药
在这种情况下，作为主要的治疗药物，胰岛素被提升到了一个重要位置，需求量持续增加。但是一个难以逾越的障碍是，胰岛素通常采用注射给药，患者的依从性差，特别是对使用口服药物疗法不能达到血糖控制目标的2型糖尿病患者，一般不愿接受胰岛素注射治疗。于是，开发非注射给药途径的胰岛素新剂型成为关注的热点。
无疑，Exubera的成功开发率先打开了局面。
2005年9月，Exubera被FDA一咨询委员会推荐批准用于治疗1型和2型糖尿病成人患者。一个月后，欧洲药品评价署EMEA人用医学产品委员会也作出了推荐批准Exubera的决定。今年年初，FDA年批准Exubera上市。
在去年9月召开的欧洲糖尿病研究学会年会上公布的一项研究结果显示：1型和2型糖尿病患者对Exubera耐受性很好，且后者在改善血糖方面与注射用速效胰岛素一样有效。Exubera可以逼真地模拟正常生理学胰岛素对进餐的响应，其餐后吸入能被迅速吸收进入血液，由此降低糖尿病患者与进餐相关的葡萄糖水平波峰。
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另外一项研究则显示，在口服药物疗法中加用Exubera能较单用口服药物疗法更好地控制血糖水平，且因此达到治疗目标的患者比例也显著更高；研究中的各治疗组均无患者因不良反应而中止治疗；两治疗组患者的肺功能变化也相当。
更重要的是，作为全新的释药新模式，Exubera显示了良好的依从性。有关研究表明，高达半数需要胰岛素疗法的2型糖尿病患者没有长期依从性，而吸入型胰岛素则可能使这种依从性提高两倍。这将大大鼓励糖尿病患者及时采用胰岛素疗法，进而帮助数百万的患者达到适当控制他们血糖水平的目标。甚至有专家预测，凭借新型释药技术，Exubera具有减少、甚至替代传统注射方法的深厚潜力。
市场稳定扩容
Exubera的卖点得益于其原始研究者Nektar治疗公司开发的新的胰岛素肺部给药技术(包括胰岛素干粉吸入处方及其制造工艺和吸入装置)。在这种给药模式下，通过吸入干粉避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留而顺利进入肺部组织，这已受到众多研发公司的追捧。
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目前通过肺部给药进行治疗的疾病包括哮喘、糖尿病、骨质疏松症和贫血等。通过对产品需求量的估算和近几年市场的发展趋势，可以对这种给药技术的市场前景进行预测。
除糖尿病外，据美国国家心肺血液研究所的调查表明，现有大约2000万的美国人患有哮喘且呈明显上升趋势，几乎拥有所有不同年龄、性别、种族的患者，其中儿童占多数。加拿大约有1/5的儿童、1/10的成人患有哮喘。而骨质疏松症随着人口的老龄化也呈显上升趋势，另外还有将近340万的贫血患者。这些疾病都可以通过肺部给药来进行有效的治疗。
另据统计，2001年全球肺部给药技术市场市场份额达84亿美元，并且每年以13%的速度增长，预计2005年这一份额已经达到152亿美元。其中美国市场大约占44%。其中包括蛋白质类药物、氨基酸类药物的传输。这些药物可以通过肺部直接给药来治疗哮喘、糖尿病、骨质疏松等疾病，并且已逐步形成发展趋势。
到目前为止，已经上市的吸入型局部治疗药物，包括β-受体阻滞剂(肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗等)、抗胆碱能药物(异丙托溴铵、塞托溴铵等)、皮质激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼缩松等)、抗炎药物(色甘酸钠、奈多罗米钠等)。还有一些尚在研发中的药物，如蛋白多肽类药物(包括DNA酶类、红细胞生成素、抗胰蛋白酶)、抗感染药物(如妥布霉素)、止痛药物(如吗啡、芬太尼)、基因治疗载体和寡核苷酸等。
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可以预测，到2010年，肺部给药技术市场仍将以稳定速度增长。尤其是随着给药技术的升级，这类药物的类型将不断增多，同时这也将促进其在支气管扩张器和消炎剂市场的增长。
技术壁垒
但是，需要承认，开发这种制剂并不容易。业内专家指出，一个良好的肺部输送药物应该达到以下条件：药物的精确定量、扩大吸入剂量的范围、给药剂量可以选择等等。而成功进行肺部给药治疗的关键是药物作用的靶点明确和良好的给药传递系统(装置和剂型)。这些方面的缺陷都有可能影响一个吸入型药物的市场前途。
比如，将药物粒子和液滴输送到气道取决于几个因素，包括微粒的大小、吸入的密度和数量以及正在开发的设备。为了实现吸入式肺部给药，药物微粒或液滴必须控制在1～5微米范围内，传输0.5克能良好吸入的雾状药物需要产生3000万个以上这样大小的微粒。但是，超细药品颗粒极易结团成为大颗粒，给药品的分装和传输带来很大的困难。现有方法是将超细药粉和大量的粗粒果糖或淀粉混合，或将药粉悬浮在液体中，以便于精确分装，但这导致在吸收过程中，仅有一小部分超细药粉可从液体或粗粉末中分离出来被吸入肺部，大大降低了药物被吸入肺部的比例，且实际吸入率无法精确控制。目前治疗哮喘的喷剂就属于这种情况。
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问题是，这种方法却无法应用于类似Exubera这种蛋白质大分子，原因在于治疗哮喘没有严格的剂量要求，且患者在用药时，能够根据感觉掌握用药量；而胰岛素剂量要求严格，必须精确定量分装及吸入。因此，这种新型的释药系统更倾向于对设备的依赖。
此外，肺部给药存在还存在一些尚待解决的问题。比如，药物在肺部靶向性差，仅有不到20%的药物沉积于肺部，多数药物沉积于口腔、咽喉和胃部，还有由于传统抛射剂逐渐被代替所带来剂型和生物等效性的挑战、某些理化性质苛刻的药物给药技术平台尚未成熟等等。
另外，患者在使用吸入药物进行治疗时存在的问题也不得不使这一类药物的开发面临挑战，如在呼气时给药、在吸气之前给药、在吸气结束时给药、口中给药而鼻中吸气等，这些细节往往使得药物不能被正常吸入，从而阻碍吸收，影响药效发挥。
医药经济报2006年 第62期, http://www.100md.com(赖强)
Exubera是今年1月26日获FDA批准上市的吸入型胰岛素，采用了新型肺部释药技术，主要用于1型和2型成人糖尿病的治疗。Exubera更重要的意义在于其变革了传统的糖尿病治疗模式。
这个变革源于新释药技术的应用。Exubera是全球第一个吸入给药的胰岛素产品，与口服制剂相比，这种采用新型肺部释药技术的制剂可大大提高吸收效率，又可避免肠胃系统对生物类药品的分解作用；与注射剂相比，其可以免去痛苦及针头传染的危险，因而这种制剂技术被认为是目前极具开发前途的释药技术之一。
Exubera的名堂
开发Exubera所面临的背景可以用一项统计来描述。数据显示，全球罹患糖尿病的患者近1.8亿，有人预计，这一数字在未来20年内将增至3亿人。以美国为例，目前已经确诊的糖尿病患者数为1460万人，另有620万人的潜在患者(其尚未认识到自己已经罹患糖尿病)。
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在这种情况下，作为主要的治疗药物，胰岛素被提升到了一个重要位置，需求量持续增加。但是一个难以逾越的障碍是，胰岛素通常采用注射给药，患者的依从性差，特别是对使用口服药物疗法不能达到血糖控制目标的2型糖尿病患者，一般不愿接受胰岛素注射治疗。于是，开发非注射给药途径的胰岛素新剂型成为关注的热点。
无疑，Exubera的成功开发率先打开了局面。
2005年9月，Exubera被FDA一咨询委员会推荐批准用于治疗1型和2型糖尿病成人患者。一个月后，欧洲药品评价署EMEA人用医学产品委员会也作出了推荐批准Exubera的决定。今年年初，FDA年批准Exubera上市。
在去年9月召开的欧洲糖尿病研究学会年会上公布的一项研究结果显示：1型和2型糖尿病患者对Exubera耐受性很好，且后者在改善血糖方面与注射用速效胰岛素一样有效。Exubera可以逼真地模拟正常生理学胰岛素对进餐的响应，其餐后吸入能被迅速吸收进入血液，由此降低糖尿病患者与进餐相关的葡萄糖水平波峰。
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另外一项研究则显示，在口服药物疗法中加用Exubera能较单用口服药物疗法更好地控制血糖水平，且因此达到治疗目标的患者比例也显著更高；研究中的各治疗组均无患者因不良反应而中止治疗；两治疗组患者的肺功能变化也相当。
更重要的是，作为全新的释药新模式，Exubera显示了良好的依从性。有关研究表明，高达半数需要胰岛素疗法的2型糖尿病患者没有长期依从性，而吸入型胰岛素则可能使这种依从性提高两倍。这将大大鼓励糖尿病患者及时采用胰岛素疗法，进而帮助数百万的患者达到适当控制他们血糖水平的目标。甚至有专家预测，凭借新型释药技术，Exubera具有减少、甚至替代传统注射方法的深厚潜力。
市场稳定扩容
Exubera的卖点得益于其原始研究者Nektar治疗公司开发的新的胰岛素肺部给药技术(包括胰岛素干粉吸入处方及其制造工艺和吸入装置)。在这种给药模式下，通过吸入干粉避免了溶液剂中药物的降解，微粉化技术保证了药物不在气管或支气管滞留而顺利进入肺部组织，这已受到众多研发公司的追捧。
, 百拇医药
目前通过肺部给药进行治疗的疾病包括哮喘、糖尿病、骨质疏松症和贫血等。通过对产品需求量的估算和近几年市场的发展趋势，可以对这种给药技术的市场前景进行预测。
除糖尿病外，据美国国家心肺血液研究所的调查表明，现有大约2000万的美国人患有哮喘且呈明显上升趋势，几乎拥有所有不同年龄、性别、种族的患者，其中儿童占多数。加拿大约有1/5的儿童、1/10的成人患有哮喘。而骨质疏松症随着人口的老龄化也呈显上升趋势，另外还有将近340万的贫血患者。这些疾病都可以通过肺部给药来进行有效的治疗。
另据统计，2001年全球肺部给药技术市场市场份额达84亿美元，并且每年以13%的速度增长，预计2005年这一份额已经达到152亿美元。其中美国市场大约占44%。其中包括蛋白质类药物、氨基酸类药物的传输。这些药物可以通过肺部直接给药来治疗哮喘、糖尿病、骨质疏松等疾病，并且已逐步形成发展趋势。
到目前为止，已经上市的吸入型局部治疗药物，包括β-受体阻滞剂(肾上腺素、沙丁胺醇、沙美特罗等)、抗胆碱能药物(异丙托溴铵、塞托溴铵等)、皮质激素(地塞米松、曲安奈德、氟尼缩松等)、抗炎药物(色甘酸钠、奈多罗米钠等)。还有一些尚在研发中的药物，如蛋白多肽类药物(包括DNA酶类、红细胞生成素、抗胰蛋白酶)、抗感染药物(如妥布霉素)、止痛药物(如吗啡、芬太尼)、基因治疗载体和寡核苷酸等。
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可以预测，到2010年，肺部给药技术市场仍将以稳定速度增长。尤其是随着给药技术的升级，这类药物的类型将不断增多，同时这也将促进其在支气管扩张器和消炎剂市场的增长。
技术壁垒
但是，需要承认，开发这种制剂并不容易。业内专家指出，一个良好的肺部输送药物应该达到以下条件：药物的精确定量、扩大吸入剂量的范围、给药剂量可以选择等等。而成功进行肺部给药治疗的关键是药物作用的靶点明确和良好的给药传递系统(装置和剂型)。这些方面的缺陷都有可能影响一个吸入型药物的市场前途。
比如，将药物粒子和液滴输送到气道取决于几个因素，包括微粒的大小、吸入的密度和数量以及正在开发的设备。为了实现吸入式肺部给药，药物微粒或液滴必须控制在1～5微米范围内，传输0.5克能良好吸入的雾状药物需要产生3000万个以上这样大小的微粒。但是，超细药品颗粒极易结团成为大颗粒，给药品的分装和传输带来很大的困难。现有方法是将超细药粉和大量的粗粒果糖或淀粉混合，或将药粉悬浮在液体中，以便于精确分装，但这导致在吸收过程中，仅有一小部分超细药粉可从液体或粗粉末中分离出来被吸入肺部，大大降低了药物被吸入肺部的比例，且实际吸入率无法精确控制。目前治疗哮喘的喷剂就属于这种情况。
, 百拇医药
问题是，这种方法却无法应用于类似Exubera这种蛋白质大分子，原因在于治疗哮喘没有严格的剂量要求，且患者在用药时，能够根据感觉掌握用药量；而胰岛素剂量要求严格，必须精确定量分装及吸入。因此，这种新型的释药系统更倾向于对设备的依赖。
此外，肺部给药存在还存在一些尚待解决的问题。比如，药物在肺部靶向性差，仅有不到20%的药物沉积于肺部，多数药物沉积于口腔、咽喉和胃部，还有由于传统抛射剂逐渐被代替所带来剂型和生物等效性的挑战、某些理化性质苛刻的药物给药技术平台尚未成熟等等。
另外，患者在使用吸入药物进行治疗时存在的问题也不得不使这一类药物的开发面临挑战，如在呼气时给药、在吸气之前给药、在吸气结束时给药、口中给药而鼻中吸气等，这些细节往往使得药物不能被正常吸入，从而阻碍吸收，影响药效发挥。
医药经济报2006年 第62期, http://www.100md.com(赖强)