摘 要 环氧酶(COX)是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶，由Vaned 在1971年首先发现，并在1991年证实有同工酶COX-2存在。大量证据表明COX-1在大多数组织呈结构性表达，而COX-2在炎症过程中通过诱导性表达，两种酶之间在生化结构上除少量差异外，大部分均很相似。最近研究显示，COX-2在肾、脑也呈结构性表达，并在其发育成熟和重要功能中发挥作用。基于COX-2在Aizheimer病和结肠癌中表达，故选择性COX-2抑制剂在这些疾病中可用于临床治疗和预防。

    关键词 环氧酶；环氧酶抑制剂；非甾体抗炎药

    〖HT5"SS] 非甾体抗炎药(NSAID)以其具有广泛的非特异性抗炎、适度镇痛和解热作用及安全性被列为非处方药物(OTC)，在世界范围普遍应用。据估计仅在美国每年NSAID及用于其不良反应治疗的费用超过百亿美元[1，2]。

    1971年英国的John Vane在研究阿司匹林作用机制时，首先发现抑制前列腺素(PG)合成的环氧酶(COX)[3]，此酶于1976年纯化，至1988年在几个实验室同时先后克隆成功。1991年Needleman等发现COX有两种同工酶存在[4]，一般认为COX-1为结构性酶，存在于许多组织，与正常生理功能相联系；COX-2为诱导性酶，存在于炎症部位，与痛敏有关。由于选择性COX-2抑制剂较少波及胃肠道等常见不良反应，目前国外已开发出多种选择性COX-2抑制剂(表1)。随着研究的深入，发现COX-2在许多组织也以结构酶方式发挥着重要的生理调节功能。因而COX抑制剂的应用范围远远超出抗炎镇痛的作用，涉及中枢、肾脏以至肿瘤等领域。本文拟对COX的生物化学与结构，两种同工酶的生理与药理现状作一扼要评述，并就这一领域新药的开发，探索其可能途径。

     1 环氧酶的生物化学与结构[5~7]

    结构性COX-1和诱导性COX-2两种同工酶在结构与催化活性十分相似，相对分子质量均为71×103左右，由约600个氨基酸组成，其中63%为同序，人COX-1源自较大的22kb基因，人COX-2基因为8.3kb较小的即早基因(immediate early gene)，其相应产物mRNA分别为2.7～2.9kb和4.0～4.5kb。在空间构象无论人或鼠类的COX-2三维X-线晶体结构可与COX-1相重叠，显示两种同工酶的基本结构与功能的相似性。但也不应忽视其间的主要差异：①某些残基不同，阿司匹林共价修饰酶的Ser,COX-1为Ser 530，COX-2 为Ser 516，且亲和力前者强100倍于后者 ......