选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成
摘 要 以α-溴代对甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料，经缩合、环合、酰化、脱甲基化等反应步骤合成盐酸雷洛昔芬，总收率达49.2%。该制备方法反应条件温和，原料易得，适合大规模生产。所得到标题化合物的结构经1H-NMR、MS、IR和元素分析确证。
关键词 选择性雌激素受体调节剂；盐酸雷洛昔芬；合成
Synthesis of raloxifene hydrochloride as selective estrogen receptor modulator
CHEN Yanzhong， LIU Yingxiang
(Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou,Guangdong 510224)
Abstract A preparation method of Reloxifene was reported. Reloxifene was obtained by condensation, cyclization, acylation and demethylation from αbromopmethoxyacetophenone and mmethoxybenzenethiol. The overall yield was 49.2%. The reaction conditions were mild and the raw materials used were commercially available. The chemical structure of the compound was confirmed by 1H-NMR、MS、IR and elementary analysis.
Key words selective estrogen receptor modulator； raloxifene hydrochloride; synthesis
1 引言
盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride，1)，化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。(1)属于第二代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，对不同组织的作用不同，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺发挥对抗雌激素的作用。由于这一组织选择性，在临床用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。Lilly公司还为(1)申请了其他方面的专利，如治疗妇女绝经综合征、乳腺癌、子宫纤维肌瘤、动脉平滑细胞增生、子宫内膜异位、冠状动脉硬化、血栓等[1,2]。本文在国内外文献资料[3,4]的基础上，对化合物(1)的合成工艺进行研究。合成路线见图1。CH3SH+H3COOBrKOHCH3OOOCH3PPACH3〖1〗SOCH3(2)(3)〖4〗NCH2CH2Cl·HCl+HOCOOCH3NaOH或 K2CO3〖4〗NCH2CH2OCOOCH3(4) 〖4〗NCH2CH2OCOOH·HClSOCl2AlCl3 CH3〖1〗SOCH3(5) (1)的合成路线主要包括两部分，即在氢氧化钾催化下，α-溴代对甲氧基苯乙酮与间甲氧基苯硫酚缩合，生成4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)，在多聚磷酸存在下，关键中间体(2)发生分子内环合，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)。另外，在碳酸钾存在下，以4-羟基苯甲酸甲酯和N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐反应，得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(4)。后者在碱性条件下水解,得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(5)。将中间体(5)与酰化剂氯化亚砜反应，所制备的酰氯与(3)反应，由此步骤得到的中间体化合物(6)与乙硫醇进行脱甲基化反应，得到最终目标化合物(1)。
2 实验部分
VarianUnityINOVA400型核磁共振波谱仪测定，TMS为内标物；质谱用VG Autospec3000质谱仪测定；红外光谱用PE-PARAGOA-1000型FT-IR红外光谱仪测定，KBr压片；元素分析用CARLO-ERBA 1106元素分析仪测定；熔点用X4型显微熔点测定仪测定。薄层层析板：GF254(青岛海洋化工厂)。
2.1 4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)的制备 在反应瓶中，依次加入乙醇600 mL，水235 mL，氢氧化钾37.6 g，搅拌溶解,冷却至10 ℃下，滴加3-甲氧基苯硫酚(80 g，0.57 mol)。在内温不超过25 ℃的温度下，滴加4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(131 g，057 mol)的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌反应10 h，停止反应，浓缩至干。将残余物溶于水和乙酸乙酯中，分离有机层。依次用1 mol/L盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸除溶剂，得到黄色油状物。用甲醇重结晶。真空干燥，得到白色固体129.8 g,收率79.3%，m.p. 50.5～53 ℃(文献[3]51～53 ℃)。
2.2 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)的制备 将多聚磷酸500 g加热至85 ℃～90 ℃，分批加入(2)(84 g, 0.29 mol)。剧烈搅拌1 h，停止反应，冷却至70 ℃左右，将反应混合物倾入2.5 L冰水中，生成浅褐色沉淀物，滤集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到粗品76.5 g。粗品用丙酮重结晶，得到白色固体，以冷的丙酮洗涤，在60 ℃下真空干燥。得到化合物(3)52.21 g,收率66.3%，m.p. 192～194 ℃(文献[3]193～194 ℃)。
2.3 N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(4)的制备 将哌啶296 mL(255 g,3 mol)、甲苯250 mL加热回流，滴加氯乙醇210 mL(251.4 g,3.1 mol)，回流反应3 h。冷却至70 ℃，再加入甲苯350 mL，控温于75～80 ℃，滴加SOCl2 230 mL，加毕，反应4 h。反应结束后，放置，过滤，用甲苯洗涤，干燥，得粗品约470 g。粗品用异丙醇重结晶，干燥，得到白色固体313 g, 收率57.4%，m.p. 227～232 ℃(文献[3]234～236 ℃)。
2.4 4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(5)的制备 在100 ℃下，将4-羟基苯甲酸甲酯152.15 g(1 mol)、无水DMF 1000 mL、新炒研细的无水碳酸钾342 g (2.54 mol)和(4)221 g(1.2 mol)的混合液搅拌反应6 h。然后滤除固体，减压下回收溶剂，得到棕色油状物。
把上述油状产物溶于甲醇900 mL中，加入5 mol/L氢氧化钠水溶液300 mL，室温下搅拌48 h，蒸去甲醇，用水1300 mL稀释残余物，冷却10 ℃，以6 mol/L盐酸调pH 1～2，析出白色沉淀，过滤，得白色固体，甲醇重结晶，得到白色结晶201 g, 收率70.1%，m.p. 276～278 ℃(文献[3]274～277 ℃)。
2.5 盐酸雷洛昔芬(1)的制备 在75～79 ℃下，将(5) 90 g (0.31 mol)、氯苯1000 mL、二氯亚砜150 mL和二甲基甲酰胺1 mL搅拌反应2 h。减压蒸除氯苯和过量的二氯亚砜，再加入氯苯100 mL，继续减压蒸除氯苯和残余的二氯亚砜。加入二氯甲烷1000 mL、(3) 81 g (0.3 mol)，三氯化铝300 g，在27～29 ℃下搅拌反应1.5 h后，加入乙硫醇96 mL (0.70 mol)，然后在32～34 ℃下搅拌反应0.5 h。在30 ℃下，加入四氢呋喃1080 mL、20%盐酸300 mL和水1080 mL，过滤，以水洗涤，得到产物(1)143 g，收率93.5%，m.p. 213～217 ℃。
2.6 精制方法 称取雷洛昔芬盐酸盐粗品100 g，加入甲醇2200 mL和水30 mL，加热回流45 min，过滤除去少许不溶物，蒸馏回收甲醇。冷却至室温，再在冰箱中放置过夜。过滤，用冷甲醇洗涤固体。于60 ℃下真空干燥得精品51.5 g，m.p. 256～258 ℃(文献[3]258 ℃)。IR(KBr)ν/cm-1: 3406, 2694, 1643, 1596, 1502, 1467, 1245, 1169, 906, 840。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1356 (1H, m)，1.686 (1H, m)，1.759 (4H, m)，298~3.35 (4H, m)，3.446 (2H, t,J=4.6 Hz)，4418 (2H, t, J=4.6 Hz)，6.670 (2H, dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz)，6.862 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz)，6969 (2H, dd, J=9.0 Hz, J=2.8 Hz)，7166 (2H, dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz)，7.254 (1H, d, J=8.8 Hz)，7.354 (1H, d, J=2.2 Hz)，7.690 (2H, dd, J=9.0 Hz, J=2.8 Hz)，9.810 (1H, s, -OH)，9.837 (1H, s, -OH)，10.728 (1H, s)。MS m /z: 473, 474(C28H27NO4S)。元素分析C28H27NO4S·HCl，理论值(%)：C 65.95, H 5.50, N 2.75, S 6.28；实测值：C 65.88, H 5.54, N 2.75, S 6.15。
参考文献
[1]陈博,胡昌奇.治疗骨质疏松症新药雷洛昔芬[J].中国临床药学杂志, 2000, 9(4)：256.
[2]张毅，沈炜明. 选择性雌激素受体调节剂——盐酸雷洛昔芬的研究进展[J].国外医学老年医学分册,2001, 22(6)：275.
[3] Jones CD, Jevnikar MG, Pike AJ, et al. Antiestrogens. 2.1 Structure-activity studies in a series of 3-aroyl-2-aryibenzo[b]thiophene Derivatives leading to [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenyl]methanone Hydrochloride (LY156758), a remarkably effective estrogen antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity[J]. J Med Chem, 1984, 27(8):1057.
[4]U.S. Patent[P].4380635 ，1983-04-19.
(广东药学院，广东 广州510224), 百拇医药(陈燕忠 刘鹰翔)
关键词 选择性雌激素受体调节剂；盐酸雷洛昔芬；合成
Synthesis of raloxifene hydrochloride as selective estrogen receptor modulator
CHEN Yanzhong， LIU Yingxiang
(Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou,Guangdong 510224)
Abstract A preparation method of Reloxifene was reported. Reloxifene was obtained by condensation, cyclization, acylation and demethylation from αbromopmethoxyacetophenone and mmethoxybenzenethiol. The overall yield was 49.2%. The reaction conditions were mild and the raw materials used were commercially available. The chemical structure of the compound was confirmed by 1H-NMR、MS、IR and elementary analysis.
Key words selective estrogen receptor modulator； raloxifene hydrochloride; synthesis
1 引言
盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride，1)，化学名[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮盐酸盐，是美国Lilly公司开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，同年获得欧盟批准，是目前广泛应用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松的药物。(1)属于第二代选择性雌激素受体调节剂(SERM)，对不同组织的作用不同，并具有双向作用，对骨组织和脂质代谢呈现类似雌激素激动剂的效应，而对子宫内膜和乳腺发挥对抗雌激素的作用。由于这一组织选择性，在临床用于骨质疏松症治疗时，该药所产生的副作用或不良反应明显低于雌激素。Lilly公司还为(1)申请了其他方面的专利，如治疗妇女绝经综合征、乳腺癌、子宫纤维肌瘤、动脉平滑细胞增生、子宫内膜异位、冠状动脉硬化、血栓等[1,2]。本文在国内外文献资料[3,4]的基础上，对化合物(1)的合成工艺进行研究。合成路线见图1。CH3SH+H3COOBrKOHCH3OOOCH3PPACH3〖1〗SOCH3(2)(3)〖4〗NCH2CH2Cl·HCl+HOCOOCH3NaOH或 K2CO3〖4〗NCH2CH2OCOOCH3(4) 〖4〗NCH2CH2OCOOH·HClSOCl2AlCl3 CH3〖1〗SOCH3(5) (1)的合成路线主要包括两部分，即在氢氧化钾催化下，α-溴代对甲氧基苯乙酮与间甲氧基苯硫酚缩合，生成4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)，在多聚磷酸存在下，关键中间体(2)发生分子内环合，得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)。另外，在碳酸钾存在下，以4-羟基苯甲酸甲酯和N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐反应，得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(4)。后者在碱性条件下水解,得到4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(5)。将中间体(5)与酰化剂氯化亚砜反应，所制备的酰氯与(3)反应，由此步骤得到的中间体化合物(6)与乙硫醇进行脱甲基化反应，得到最终目标化合物(1)。
2 实验部分
VarianUnityINOVA400型核磁共振波谱仪测定，TMS为内标物；质谱用VG Autospec3000质谱仪测定；红外光谱用PE-PARAGOA-1000型FT-IR红外光谱仪测定，KBr压片；元素分析用CARLO-ERBA 1106元素分析仪测定；熔点用X4型显微熔点测定仪测定。薄层层析板：GF254(青岛海洋化工厂)。
2.1 4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮(2)的制备 在反应瓶中，依次加入乙醇600 mL，水235 mL，氢氧化钾37.6 g，搅拌溶解,冷却至10 ℃下，滴加3-甲氧基苯硫酚(80 g，0.57 mol)。在内温不超过25 ℃的温度下，滴加4-甲氧基-α-溴代苯乙酮(131 g，057 mol)的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌反应10 h，停止反应，浓缩至干。将残余物溶于水和乙酸乙酯中，分离有机层。依次用1 mol/L盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸除溶剂，得到黄色油状物。用甲醇重结晶。真空干燥，得到白色固体129.8 g,收率79.3%，m.p. 50.5～53 ℃(文献[3]51～53 ℃)。
2.2 6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩(3)的制备 将多聚磷酸500 g加热至85 ℃～90 ℃，分批加入(2)(84 g, 0.29 mol)。剧烈搅拌1 h，停止反应，冷却至70 ℃左右，将反应混合物倾入2.5 L冰水中，生成浅褐色沉淀物，滤集沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到粗品76.5 g。粗品用丙酮重结晶，得到白色固体，以冷的丙酮洗涤，在60 ℃下真空干燥。得到化合物(3)52.21 g,收率66.3%，m.p. 192～194 ℃(文献[3]193～194 ℃)。
2.3 N-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(4)的制备 将哌啶296 mL(255 g,3 mol)、甲苯250 mL加热回流，滴加氯乙醇210 mL(251.4 g,3.1 mol)，回流反应3 h。冷却至70 ℃，再加入甲苯350 mL，控温于75～80 ℃，滴加SOCl2 230 mL，加毕，反应4 h。反应结束后，放置，过滤，用甲苯洗涤，干燥，得粗品约470 g。粗品用异丙醇重结晶，干燥，得到白色固体313 g, 收率57.4%，m.p. 227～232 ℃(文献[3]234～236 ℃)。
2.4 4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸盐酸盐(5)的制备 在100 ℃下，将4-羟基苯甲酸甲酯152.15 g(1 mol)、无水DMF 1000 mL、新炒研细的无水碳酸钾342 g (2.54 mol)和(4)221 g(1.2 mol)的混合液搅拌反应6 h。然后滤除固体，减压下回收溶剂，得到棕色油状物。
把上述油状产物溶于甲醇900 mL中，加入5 mol/L氢氧化钠水溶液300 mL，室温下搅拌48 h，蒸去甲醇，用水1300 mL稀释残余物，冷却10 ℃，以6 mol/L盐酸调pH 1～2，析出白色沉淀，过滤，得白色固体，甲醇重结晶，得到白色结晶201 g, 收率70.1%，m.p. 276～278 ℃(文献[3]274～277 ℃)。
2.5 盐酸雷洛昔芬(1)的制备 在75～79 ℃下，将(5) 90 g (0.31 mol)、氯苯1000 mL、二氯亚砜150 mL和二甲基甲酰胺1 mL搅拌反应2 h。减压蒸除氯苯和过量的二氯亚砜，再加入氯苯100 mL，继续减压蒸除氯苯和残余的二氯亚砜。加入二氯甲烷1000 mL、(3) 81 g (0.3 mol)，三氯化铝300 g，在27～29 ℃下搅拌反应1.5 h后，加入乙硫醇96 mL (0.70 mol)，然后在32～34 ℃下搅拌反应0.5 h。在30 ℃下，加入四氢呋喃1080 mL、20%盐酸300 mL和水1080 mL，过滤，以水洗涤，得到产物(1)143 g，收率93.5%，m.p. 213～217 ℃。
2.6 精制方法 称取雷洛昔芬盐酸盐粗品100 g，加入甲醇2200 mL和水30 mL，加热回流45 min，过滤除去少许不溶物，蒸馏回收甲醇。冷却至室温，再在冰箱中放置过夜。过滤，用冷甲醇洗涤固体。于60 ℃下真空干燥得精品51.5 g，m.p. 256～258 ℃(文献[3]258 ℃)。IR(KBr)ν/cm-1: 3406, 2694, 1643, 1596, 1502, 1467, 1245, 1169, 906, 840。1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1356 (1H, m)，1.686 (1H, m)，1.759 (4H, m)，298~3.35 (4H, m)，3.446 (2H, t,J=4.6 Hz)，4418 (2H, t, J=4.6 Hz)，6.670 (2H, dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz)，6.862 (1H, dd, J=8.8 Hz, J=2.2 Hz)，6969 (2H, dd, J=9.0 Hz, J=2.8 Hz)，7166 (2H, dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz)，7.254 (1H, d, J=8.8 Hz)，7.354 (1H, d, J=2.2 Hz)，7.690 (2H, dd, J=9.0 Hz, J=2.8 Hz)，9.810 (1H, s, -OH)，9.837 (1H, s, -OH)，10.728 (1H, s)。MS m /z: 473, 474(C28H27NO4S)。元素分析C28H27NO4S·HCl，理论值(%)：C 65.95, H 5.50, N 2.75, S 6.28；实测值：C 65.88, H 5.54, N 2.75, S 6.15。
参考文献
[1]陈博,胡昌奇.治疗骨质疏松症新药雷洛昔芬[J].中国临床药学杂志, 2000, 9(4)：256.
[2]张毅，沈炜明. 选择性雌激素受体调节剂——盐酸雷洛昔芬的研究进展[J].国外医学老年医学分册,2001, 22(6)：275.
[3] Jones CD, Jevnikar MG, Pike AJ, et al. Antiestrogens. 2.1 Structure-activity studies in a series of 3-aroyl-2-aryibenzo[b]thiophene Derivatives leading to [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]-phenyl]methanone Hydrochloride (LY156758), a remarkably effective estrogen antagonist with only minimal intrinsic estrogenicity[J]. J Med Chem, 1984, 27(8):1057.
[4]U.S. Patent[P].4380635 ，1983-04-19.
(广东药学院，广东 广州510224), 百拇医药(陈燕忠 刘鹰翔)