胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(6)
7 不良反应
胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,不难预料会引起多种不良反应(表3)。由于半衰期长, 胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理。有些不良反应只要予以解释，解除患者的顾虑，严密随访观察即可。而重要脏器的毒性,可能是致命性的,需要更积极的处理措施。
肺毒性最早期的表现是咳嗽,但病情进展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降支持诊断。支气管镜检查有助于除外结核、肿瘤播散等其他疾病。泡沫样巨嗜细胞只是药物吸收的表现，并不一定表明毒性作用。糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的,但一般应予停药。肺毒性的早期表现可以类似于慢性心衰，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持(<400 mg/d﹚，肺毒性的发生率大大降低。
, 百拇医药
消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见，特别是在开始服用负荷量时容易出现，减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上，应考虑肝炎的可能。诊断胺碘酮的肝脏毒性时应除外其他原因(如其他药物、病毒、酒精等)所致的肝功能异常。肝脏活检有助于明确是否有肝炎或坏死性肝硬化。Mallory小体(与前面已经提到过的泡沫样巨嗜细胞一样)只是胺碘酮吸收的征象,并不表明发生了毒性反应。如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应，应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。
甲状腺功能异常的发生率报告不一，有高达20%以上，对于仅化验异常而无临床表现的患者，可监测促甲状腺素的水平而不需要特殊处理。甲状腺功能低下的发生可能比较隐匿，其症状和体征易被误诊为其他原因所致，如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物。甲状腺功能亢进则可能表
表3 胺碘酮的不良反应
, 百拇医药
不良反应
靶器官
发生率(%)
诊断
处理
肺
1～20
咳嗽；特别是X线胸片可见限局性或弥漫性浸润,提示间质性肺炎；一氧化碳弥散功能比用药前降低
一般需要停药；可考虑用糖皮质激素；偶尔于不良反应消失后可以继续用药；在没有其他选择的极少情况下，可以联合使用胺碘酮与糖皮质激素
胃肠
肝
, 百拇医药
30
15～50
<3
恶心，食欲下降，便秘
天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高到正常的2倍
肝炎，肝硬化
减量可缓解症状
应除外其他原因，药物引起持续升高者应停药观察
停药和(或)肝脏活检以明确是否有肝硬化
甲状腺
1～22
<3
, 百拇医药
甲状腺功能减退
甲状腺功能亢进
甲状腺素
糖皮质激素，丙基硫氧嘧啶或他巴唑，可能需要行甲状腺切除
皮肤
<10
25～75
呈蓝色改变
光敏感
解释，避光
避光
神经
, 百拇医药 3～30
共济失调，感觉异常，末梢神经炎，睡眠障碍，记忆力下降，震颤
一般与剂量相关，减量可以减轻或消除症状
眼
<5
1
>90
光晕，特别是晚上
视神经炎
角膜微粒沉着
不做特殊处理
停药
, 百拇医药
角膜沉着是正常反应，不做特殊处理
心脏
5
<1
心动过缓，房室传导阻滞
致心律失常
减量或停药，必要时安装永久起搏器
需要停药
生殖
<1
附睾炎，勃起功能障碍
疼痛可自行缓解
, 百拇医药
现为心律失常加重或体重减轻，由于胺碘酮的负性变时作用，通常没有静息性心动过速。甲状腺功能低下用左旋甲状腺素易于治疗,而甲状腺功能亢进比较难处理。由于碘化钠的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能进行131I放射治疗。胺碘酮所致甲状腺功能亢进一般是甲状腺炎，所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺切除术，能够逆转甲状腺功能亢进，可以继续服用胺碘酮。术后的医源性甲状腺功能低下容易治疗。
皮肤蓝灰色改变是长期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周围最明显。这只表明有药物的吸收，日晒可使之加重。如患者有光过敏，即使不严重，也要告诉患者避免日晒，使用防晒用品。
神经系统异常有小脑性共济失调，表现为感觉异常的末梢神经炎、睡眠障碍,偶尔有记忆力下降；往往与药量有关，减量即可减轻或消除症状。
视觉变化常见。角膜沉着仅反映药物吸收，光晕也很常见，一般不影响视力，应向患者解释，使之免除顾虑。最严重但很少见的合并症是视神经炎,一旦发生,必须停药。
, http://www.100md.com
心脏的不良反应比较少见。心动过缓是可想而知的药物作用，偶尔需要永久心脏起搏。服药期间QT间期均有不同程度的延长，一般不是停药的指征。QT间期延长是药物与组织结合的表现，不属药物不良反应指征。胺碘酮并发TdP不常见，即使有扭转型室速发生，多有诱因如低血钾、心动过缓或与洋地黄类合用等，因此必须注意消除诱因。
对老年人或窦房结功能低下者，胺碘酮进一步抑制窦房结，窦性心律≤50次/分者，宜减量或暂停用药。心室收缩功能不受影响。
其他药物反应更为少见，如附睾炎、勃起功能障碍等。尽管需要停药,但附睾疼痛的消失多与停药无关。
静脉推注有低血压反应和诱发静脉炎，因此应选用大静脉、缓慢注射。
最后, 胺碘酮常与起搏器以及ICD合用。胺碘酮不改变起搏阈值，但与ICD有明显的相互作用。胺碘酮可使室速的心率减慢至ICD诊断的频率阈值以下，长期应用还可以提高除颤阈值。因此已经置入ICD的患者服用胺碘酮时，完成负荷量之后应进行电生理复查，明确是否需调整感知和除颤参数。
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8 随访
对于服用胺碘酮的患者应进行长期随访。随访的主要目的是：评价药效，达到稳态后仔细调整药量，监测和处理毒副作用，注意药物相互作用，药物和置入性装置之间的相互作用等，并给予患者必要的解释、指导，以便患者更好地配合。随访的内容如下。
8.1 相关病史①询问患者心律失常控制情况和可能不良反应的症状，有无乏力(提示心动过缓、房室阻断或甲状腺功能低下)、呼吸困难或咳嗽(提示肺毒性)、心悸(提示甲状腺功能亢进或心律失常复发)、晕厥(提示快速心律失常或低血压)、感觉异常或无力(提示外周神经炎);②询问用药的情况，特别是是否加用其他抗心律失常药、华法令、β-阻断剂和地高辛等，以防相互不良作用(表4)；③是否新置起搏器、ICD等。
表4 胺碘酮与其他药物的相互作用
, 百拇医药
药物
相互作用
地高辛
增加药物浓度，加重对窦房结和房室结的抑制作用以及对消化系统和神经系统的毒性作用
华法林
增加药物浓度和效应
奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙比胺
增加药物浓度、效应以及尖端扭转型室速的发生率
地尔硫卓、维拉帕米
心动过缓、房室传导阻滞
β受体阻滞剂
, 百拇医药
心动过缓、房室传导阻滞
氟卡尼
药物浓度增加，效应增强
苯妥英钠
药物浓度增加，效应增强
麻醉药物
低血压和心动过缓
环孢菌素
药物浓度增加，效应增强
8.2 体格检查和实验室检查检测血压、心律(率)、甲状腺有无肿大、肺啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、肝脏大小、有无神经系统表现(震颤、书写困难或异常步态)。如有视觉变化，应请眼科医生进行包括裂隙灯在内的全面检查。实验室检查包括心电图、甲状腺功能、肝功能、X线胸片、肺功能(包括一氧化碳弥散功能)等。在服药第1年随访，应3个月一次，以后每半年一次。随访应有详细记录，以资比较。
, 百拇医药
9 结语
胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药。它的急性作用(静脉推注)主要起Ⅰ类效应，但无Ⅰ类的促心律失常作用，不影响心室内传导；它的慢性作用(口服)主要显示Ⅲ类效应，使QT间期延长，但在通常情况下不诱发Tdp；它虽有L型钙流的阻断和β-阻断作用，但基本不显负性肌力反应。
胺碘酮是多通道阻断剂，能终止多种室上速和室性快速心律失常，无论对自律性增加、触发活性或折返激动均有效。因其促心律失常作用小，不影响室内传导，不加重心衰，有良好的抗颤作用，所以主要用于各种器质性心脏病、急性心肌梗死、慢性心衰、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻断中的维持窦律、终止危重室性心律失常并预防其复发，降低猝死率，增加房颤电复律和室颤除颤成功率，也能与ICD合用，减少放电次数。
胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，因此慢性应用可诱发甲状腺功能减退或亢进，也能引起肺纤维化等心外副作用，因此应用中要加强随访，急性应用中可出现低血压、心动过缓、静脉炎，因此需有心电和血压监护，并选用大静脉滴注。
, 百拇医药
胺碘酮反应个体差异甚大，本指南编写根据国内外有关临床应用指南、循证资料、临床报告和荟萃分析，提出了不同心律失常中胺碘酮的应用，着重于应用原则，以便能个体化地治疗患者，做到既有证可循，又不墨守成规，按需地使用胺碘酮，达到最大的治疗效果，限制其不良反应。
参考文献
1 Fuster V, Rydén LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation[J]. Eur Heart J，2001，22：1 852
2 Khan IA.Pharmacological cardioversion of recent onset atrial fibrillation[J]. Eur Heart J ,2004,25:1 274
, 百拇医药
3 Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2002,347:1 825
4 Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW,et al.ACC/AHA guidlines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarctionexecutive summary[J]. Circulation,2004,110:588
5 Hammill SC.Cardiac arrhythmias[J].JACC,2004,44(suppl 2):16A
, http://www.100md.com
6 Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, et al. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone. Practice Guidelines Subcommittee, North American Society of Pacing and Electrophysiology[J]. Arch Intern Med,2000,160:1 741
7 The American Heart Association in Collaboration with the International Liais on Committee on Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 6: Advance cardiovascular life support. Section 5: Phamacology I: Agents for Arrhythmias[J]. Circulation, 2000, 102(Suppl 8): I 112
8 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会抗心律失常药物治疗专题组. 抗心律失常药物治疗建议[J].中华心血管病杂志，2001，29：323
(吴宁 蒋文平整理)
(摘自《中国心脏起搏与心电生理杂志》2004年第18卷第6期), http://www.100md.com(郭林妮 黄元铸 )
胺碘酮的药理学特征复杂，作用多样,不难预料会引起多种不良反应(表3)。由于半衰期长, 胺碘酮潜在的器官毒性比半衰期短的药物更严重,也更难处理。有些不良反应只要予以解释，解除患者的顾虑，严密随访观察即可。而重要脏器的毒性,可能是致命性的,需要更积极的处理措施。
肺毒性最早期的表现是咳嗽,但病情进展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片显示局部或弥漫的浸润,一氧化碳弥散功能较用药前基础检查下降支持诊断。支气管镜检查有助于除外结核、肿瘤播散等其他疾病。泡沫样巨嗜细胞只是药物吸收的表现，并不一定表明毒性作用。糖皮质激素治疗胺碘酮的肺毒性通常是有效的,但一般应予停药。肺毒性的早期表现可以类似于慢性心衰，因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持(<400 mg/d﹚，肺毒性的发生率大大降低。
, 百拇医药
消化系统的不良反应如恶心、食欲下降和便秘很常见，特别是在开始服用负荷量时容易出现，减量后服用维持量时症状通常可以缓解。最严重的消化系统不良反应是肝炎和肝硬化。如丙氨酸氨基转移酶升高达2倍以上，应考虑肝炎的可能。诊断胺碘酮的肝脏毒性时应除外其他原因(如其他药物、病毒、酒精等)所致的肝功能异常。肝脏活检有助于明确是否有肝炎或坏死性肝硬化。Mallory小体(与前面已经提到过的泡沫样巨嗜细胞一样)只是胺碘酮吸收的征象,并不表明发生了毒性反应。如果确诊发生了胺碘酮肝脏毒性反应，应该停药。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。
甲状腺功能异常的发生率报告不一，有高达20%以上，对于仅化验异常而无临床表现的患者，可监测促甲状腺素的水平而不需要特殊处理。甲状腺功能低下的发生可能比较隐匿，其症状和体征易被误诊为其他原因所致，如心动过缓常归因于胺碘酮本身或其他药物。甲状腺功能亢进则可能表
表3 胺碘酮的不良反应
, 百拇医药
不良反应
靶器官
发生率(%)
诊断
处理
肺
1～20
咳嗽；特别是X线胸片可见限局性或弥漫性浸润,提示间质性肺炎；一氧化碳弥散功能比用药前降低
一般需要停药；可考虑用糖皮质激素；偶尔于不良反应消失后可以继续用药；在没有其他选择的极少情况下，可以联合使用胺碘酮与糖皮质激素
胃肠
肝
, 百拇医药
30
15～50
<3
恶心，食欲下降，便秘
天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高到正常的2倍
肝炎，肝硬化
减量可缓解症状
应除外其他原因，药物引起持续升高者应停药观察
停药和(或)肝脏活检以明确是否有肝硬化
甲状腺
1～22
<3
, 百拇医药
甲状腺功能减退
甲状腺功能亢进
甲状腺素
糖皮质激素，丙基硫氧嘧啶或他巴唑，可能需要行甲状腺切除
皮肤
<10
25～75
呈蓝色改变
光敏感
解释，避光
避光
神经
, 百拇医药 3～30
共济失调，感觉异常，末梢神经炎，睡眠障碍，记忆力下降，震颤
一般与剂量相关，减量可以减轻或消除症状
眼
<5
1
>90
光晕，特别是晚上
视神经炎
角膜微粒沉着
不做特殊处理
停药
, 百拇医药
角膜沉着是正常反应，不做特殊处理
心脏
5
<1
心动过缓，房室传导阻滞
致心律失常
减量或停药，必要时安装永久起搏器
需要停药
生殖
<1
附睾炎，勃起功能障碍
疼痛可自行缓解
, 百拇医药
现为心律失常加重或体重减轻，由于胺碘酮的负性变时作用，通常没有静息性心动过速。甲状腺功能低下用左旋甲状腺素易于治疗,而甲状腺功能亢进比较难处理。由于碘化钠的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能进行131I放射治疗。胺碘酮所致甲状腺功能亢进一般是甲状腺炎，所以糖皮质激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作为间歇治疗措施。如果无法停用胺碘酮，可以考虑甲状腺切除术，能够逆转甲状腺功能亢进，可以继续服用胺碘酮。术后的医源性甲状腺功能低下容易治疗。
皮肤蓝灰色改变是长期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周围最明显。这只表明有药物的吸收，日晒可使之加重。如患者有光过敏，即使不严重，也要告诉患者避免日晒，使用防晒用品。
神经系统异常有小脑性共济失调，表现为感觉异常的末梢神经炎、睡眠障碍,偶尔有记忆力下降；往往与药量有关，减量即可减轻或消除症状。
视觉变化常见。角膜沉着仅反映药物吸收，光晕也很常见，一般不影响视力，应向患者解释，使之免除顾虑。最严重但很少见的合并症是视神经炎,一旦发生,必须停药。
, http://www.100md.com
心脏的不良反应比较少见。心动过缓是可想而知的药物作用，偶尔需要永久心脏起搏。服药期间QT间期均有不同程度的延长，一般不是停药的指征。QT间期延长是药物与组织结合的表现，不属药物不良反应指征。胺碘酮并发TdP不常见，即使有扭转型室速发生，多有诱因如低血钾、心动过缓或与洋地黄类合用等，因此必须注意消除诱因。
对老年人或窦房结功能低下者，胺碘酮进一步抑制窦房结，窦性心律≤50次/分者，宜减量或暂停用药。心室收缩功能不受影响。
其他药物反应更为少见，如附睾炎、勃起功能障碍等。尽管需要停药,但附睾疼痛的消失多与停药无关。
静脉推注有低血压反应和诱发静脉炎，因此应选用大静脉、缓慢注射。
最后, 胺碘酮常与起搏器以及ICD合用。胺碘酮不改变起搏阈值，但与ICD有明显的相互作用。胺碘酮可使室速的心率减慢至ICD诊断的频率阈值以下，长期应用还可以提高除颤阈值。因此已经置入ICD的患者服用胺碘酮时，完成负荷量之后应进行电生理复查，明确是否需调整感知和除颤参数。
, http://www.100md.com
8 随访
对于服用胺碘酮的患者应进行长期随访。随访的主要目的是：评价药效，达到稳态后仔细调整药量，监测和处理毒副作用，注意药物相互作用，药物和置入性装置之间的相互作用等，并给予患者必要的解释、指导，以便患者更好地配合。随访的内容如下。
8.1 相关病史①询问患者心律失常控制情况和可能不良反应的症状，有无乏力(提示心动过缓、房室阻断或甲状腺功能低下)、呼吸困难或咳嗽(提示肺毒性)、心悸(提示甲状腺功能亢进或心律失常复发)、晕厥(提示快速心律失常或低血压)、感觉异常或无力(提示外周神经炎);②询问用药的情况，特别是是否加用其他抗心律失常药、华法令、β-阻断剂和地高辛等，以防相互不良作用(表4)；③是否新置起搏器、ICD等。
表4 胺碘酮与其他药物的相互作用
, 百拇医药
药物
相互作用
地高辛
增加药物浓度，加重对窦房结和房室结的抑制作用以及对消化系统和神经系统的毒性作用
华法林
增加药物浓度和效应
奎尼丁、普鲁卡因胺、双异丙比胺
增加药物浓度、效应以及尖端扭转型室速的发生率
地尔硫卓、维拉帕米
心动过缓、房室传导阻滞
β受体阻滞剂
, 百拇医药
心动过缓、房室传导阻滞
氟卡尼
药物浓度增加，效应增强
苯妥英钠
药物浓度增加，效应增强
麻醉药物
低血压和心动过缓
环孢菌素
药物浓度增加，效应增强
8.2 体格检查和实验室检查检测血压、心律(率)、甲状腺有无肿大、肺啰音、肺动脉高压和左心功能不全的体征、肝脏大小、有无神经系统表现(震颤、书写困难或异常步态)。如有视觉变化，应请眼科医生进行包括裂隙灯在内的全面检查。实验室检查包括心电图、甲状腺功能、肝功能、X线胸片、肺功能(包括一氧化碳弥散功能)等。在服药第1年随访，应3个月一次，以后每半年一次。随访应有详细记录，以资比较。
, 百拇医药
9 结语
胺碘酮属Ⅲ类抗心律失常药。它的急性作用(静脉推注)主要起Ⅰ类效应，但无Ⅰ类的促心律失常作用，不影响心室内传导；它的慢性作用(口服)主要显示Ⅲ类效应，使QT间期延长，但在通常情况下不诱发Tdp；它虽有L型钙流的阻断和β-阻断作用，但基本不显负性肌力反应。
胺碘酮是多通道阻断剂，能终止多种室上速和室性快速心律失常，无论对自律性增加、触发活性或折返激动均有效。因其促心律失常作用小，不影响室内传导，不加重心衰，有良好的抗颤作用，所以主要用于各种器质性心脏病、急性心肌梗死、慢性心衰、心肌肥厚、左室功能不全、室内传导阻断中的维持窦律、终止危重室性心律失常并预防其复发，降低猝死率，增加房颤电复律和室颤除颤成功率，也能与ICD合用，减少放电次数。
胺碘酮是呋喃类结构含碘化合物，因此慢性应用可诱发甲状腺功能减退或亢进，也能引起肺纤维化等心外副作用，因此应用中要加强随访，急性应用中可出现低血压、心动过缓、静脉炎，因此需有心电和血压监护，并选用大静脉滴注。
, 百拇医药
胺碘酮反应个体差异甚大，本指南编写根据国内外有关临床应用指南、循证资料、临床报告和荟萃分析，提出了不同心律失常中胺碘酮的应用，着重于应用原则，以便能个体化地治疗患者，做到既有证可循，又不墨守成规，按需地使用胺碘酮，达到最大的治疗效果，限制其不良反应。
参考文献
1 Fuster V, Rydén LE, Asinger RW, et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation[J]. Eur Heart J，2001，22：1 852
2 Khan IA.Pharmacological cardioversion of recent onset atrial fibrillation[J]. Eur Heart J ,2004,25:1 274
, 百拇医药
3 Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2002,347:1 825
4 Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW,et al.ACC/AHA guidlines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarctionexecutive summary[J]. Circulation,2004,110:588
5 Hammill SC.Cardiac arrhythmias[J].JACC,2004,44(suppl 2):16A
, http://www.100md.com
6 Goldschlager N, Epstein AE, Naccarelli G, et al. Practical guidelines for clinicians who treat patients with amiodarone. Practice Guidelines Subcommittee, North American Society of Pacing and Electrophysiology[J]. Arch Intern Med,2000,160:1 741
7 The American Heart Association in Collaboration with the International Liais on Committee on Resuscitation. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. Part 6: Advance cardiovascular life support. Section 5: Phamacology I: Agents for Arrhythmias[J]. Circulation, 2000, 102(Suppl 8): I 112
8 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会抗心律失常药物治疗专题组. 抗心律失常药物治疗建议[J].中华心血管病杂志，2001，29：323
(吴宁 蒋文平整理)
(摘自《中国心脏起搏与心电生理杂志》2004年第18卷第6期), http://www.100md.com(郭林妮 黄元铸 )