冠状动脉支架术后再狭窄发生机制的血管内超声观察
【Abstract】 AIM: To investigate the instent restenosis process by coronary artery angiography (CAG) and intravascular ultrasound(IVUS). METHODS: The study consisted of 92 patients with 118 stents(LAD53, LCX32, RCA33). Followup CAG and IVUS were performed 6 months after stent placement. There were 39 stents with and 79 stents without instent restenosis by CAG. The reference areas, minimal stent crosssectional areas(CSA), minimal stent luminal CSA, intimal hyperplasia CSA, stent lumen and intimal hyperpla volume were measured by IVUS. RESULTS: Reference areas, minimal stent CSA and stent volume had no significant differences between restenotic and nonrestenotic stents(P>0.01). Restenotic stents had smaller minimal stent luminal CSA [(2.3±1.1)mm2 vs (5.4±1.8) mm2, P<0.01] than nonrestenotic stents, but had bigger intimal hyperplasia CSA and intimal hyperplasia volume than nonrestenotic stents [(4.7±1.5) mm2 vs (1.6±0.8) mm2, (121.1±31.9) mm3 vs (54.3±11.4) mm3, P<0.01〕.CONCLUSION: Intimal hyperplasia was important in the development of instent restenosis. But the vascular remodeling and the degree of stent dilation had no obvious relationship with instent restenosis.
【Keywords】 ultrasonography, interventional; coronary angiography; coronary restenosis; stents
【摘要】 目的： 应用冠状动脉造影(CAG)及血管内超声(IVUS)研究冠脉内支架术后再狭窄的发生机制. 方法： 以成功留置冠脉内支架，于6 mo后进行复查的92名患者118处病变(其中前降支53处病变、回旋支32处病变、右冠状动脉33处病变)为对象，进行CAG及IVUS检查，以CAG直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄. 根据冠状动脉造影结果将患者分为支架再狭窄组(39例)和无再狭窄组(79例)，通过IVUS观察两组冠脉内支架术后及随访时参考段血管面积、最小支架截面积、最小血管内膜腔截面积、新生内膜面积、支架体积及新生内膜体积. 结果： 两组支架置入术后即刻及随访时参考段血管面积、最小支架截面积、支架体积无显著性差异 (P>0.01)，随访时再狭窄组最小血管内膜腔截面积较无再狭窄组明显减小[(2.3±1.1) mm2 vs (5.4±1.8) mm2, P<0.01]；而新生内膜面积及体积较无再狭窄组明显增大[(4.7±1.5)mm2 vs (1.6±0.8) mm2, (121.1±31.9) mm3 vs (54.3±11.4) mm3, P<0.01]. 结论： 支架内再狭窄主要以内膜增生为主，而与血管重构及支架弹性回缩无明显关系.
【关键词】 超声检查，介入性；冠状血管造影术；冠状动脉再狭窄；支架
0引言
冠状动脉支架置入术是治疗冠状动脉阻塞性病变的重要方法，能改善经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的再狭窄率[1]，但支架术后仍有20%～30%的患者发生再狭窄，是制约其临床效果的主要因素，探讨支架术后再狭窄的发生机制有着重要意义. 血管内超声波法(intravascular ultrasound, IVUS)是近几年来发展起来的一种新的介入技术，不仅能够反映血管腔内的变化，同时也能反映含斑块在内的血管横断面结构以及斑块的性状等[2]，因此IVUS也可以称为实时的关于血管结构的低倍镜病理图像，在冠心病的诊断及再狭窄的发生机制中可以发挥重要的作用[3-5]. 我们应用IVUS探讨支架术后再狭窄的发生机制.
1对象和方法
1.1对象200106/200212择期冠脉支架留置术后的患者92 (男66，女26)例，年龄45～81(61.0±9.8)岁. 所有患者于支架术后即刻行IVUS，并评价支架置入情况. 于支架术后6～18 mo进行冠脉造影检查及IVUS检查. 支架使用PalmazSchatz(Cordis Corporation), Multilink(Gaidant Corporation), NIR各种支架(Scimed Corporation)等，支架规格按与病变参考段血管直径(1.0～1.1)∶1比例确定. 血管内超声仪为Boston Scientific 公司生产的CLEARVIEW型超声仪. 手术前后常规应用阿斯匹林100 mg，1次/d；抵克立得250 mg， 2次/d，2 wk后1次/d.
1.2方法通过计算机辅助的心血管造影分析系统对造影资料进行分析，计算出支架留置前后的参考段血管径(reference diameter, RD)、最小血管径(minimal luminal diameter, MLD)、再狭窄率(%diameter stenosis, %DS). %DS=(RD-MLD)/RD%. 以冠脉造影直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄.
血管内超声仪采用3F 30MHz单轨机械探头，所有超声图像通过一自动回辙系统获得，回辙速度为1 mm/s，所有数据记录在录像带上，然后通过计算机软件进行分析，对血管和支架内径进行连续测定，对冠脉病变进行定量及定性诊断，包括参考段血管面积(reference area, RA),最小支架截面积(minimal stent crosssectional areas, SA),最小血管内膜腔截面积(minimal luminal crosssectional areas, MLA),新生内膜面积(intimal hyperplasia crosssectional areas, IA). IA=SAMLA. 通过软件将图像逐帧回放观察，对支架及血管腔面积进行连续测量后自动生成支架体积(stent volume, SV)及血管腔体积(luminal volume, LV)，然后计算出新生内膜体积(intimal hyperplasia volume, IV). IV=SV-LV.
统计学处理： 所测数据采用SPSS10.0软件进行统计学分析，所有计量数据以x±s表示，组间均数比较用t检验或配对t检验. 多组计数资料间比较采用χ2检验,P<0.05认为有统计学意义.
2结果
2.1冠状动脉造影分析92名患者于支架置入术后6～18 mo复查冠脉造影及IVUS， 118处病变冠状动脉造影示再狭窄39处，再狭窄率33.1%. 再狭窄组及无再狭窄组患者的病史情况(高血压、糖尿病、高脂血症等)无明显差异(P>0.05). 两组血管病变情况(表1)及支架的最大球囊扩张压、支架直径、长度等也无明显差异(P>0.05). 表1两组冠状动脉造影血管病变情况
2.2二维及三维血管内超声分析再狭窄组与无再狭窄组患者支架置入术后即刻参考段血管面积、最小支架截面积、最小血管内膜腔截面积、支架体积无显著性差异(表2)；随访时参考段血管面积、最小支架截面积、支架体积等无显著性差异(表2)，但由于内膜增生(新生内膜面积及体积较术后即刻及无再狭窄组明显增大，P<0.01，图1)致最小血管内膜腔截面积再狭窄组较术后即刻及无再狭窄组明显减小(P<0.01). 表2两组血管内超声病变情况图1支架术后8 mo随访时可见血管内膜明显增生3讨论
关于PTCA再狭窄的机制，一般认为与急性期的血栓附着、血管的弹性回缩、慢性期的血管内膜增生以及血管负性重构等有关. 而支架置入可以防止血管弹性回缩，减少了血管重构的发生，明显减少了PTCA后的再狭窄，但仍有一定的再狭窄率[1].
多项研究显示支架术后再狭窄的发生机制与支架内新生内膜增生、血管重构、慢性支架弹性回缩等有关，而血管内超声研究发现支架内再狭窄则完全是新生内膜的结果[6]. 本研究结果显示再狭窄组新生内膜面积及体积明显增大，支架体积及最小支架截面积无明显的变化，提示其主要发生机制为内膜增生，与支架的回缩及血管重构无明显的关系.
慢性支架弹性回缩过去被认为是支架术后再狭窄的一种机制，然而IVUS提供的信息揭示实际上支架弹性回缩可能与支架置入不理想有关. 由于支架张开不完全，导致动脉回缩而产生一种支架回缩的假像[7].
侵入性扩张可导致内膜损伤而致更多内膜的增生和支架术后晚期管腔直径减少，研究自膨张支架置入后的效果揭示，因其在初期对血管壁的损伤较少，对内膜的刺激减少，与球囊扩张后支架置入相比，晚期血管腔也减少到最低限度[8].
关于支架术后再狭窄的预测因子，目前比较明确的有：支架越长，血管径越小，越易发生再狭窄，且与支架置入前血管内膜损伤程度有关，高压扩张致内膜损伤则多发生再狭窄，软斑块也是再狭窄的预测因子之一[9]. 而糖尿病、高脂血症等也较多易发生再狭窄. 郭军等研究表明[10]糖尿病、长病变和多个支架是再狭窄的独立危险因子. 本研究因研究例数较少，尚未发现再狭窄与糖尿病、高脂血症及球囊扩张压力之间的关系.
考虑支架术后再狭窄主要因内膜增生所致，目前使用药物涂层支架且不用预扩张，因可减轻内膜损伤、防止细胞增殖而降低了再狭窄的发生率. 因此近年来有关各种药物涂层支架、冠脉内放射治疗、基因治疗及口服药物的研究均能在一定程度上抑制内膜增生，从而为解决支架内再狭窄带来了希望.
【参考文献】
[1] Macaya C, Serruys PW, Ruygrok P, et al. Continued benefit of coronary stenting versus balloon angioplasty: One year clinical follow up of BENESENT trial [J]. J Am Cardiol, 1996,27:255-261.
[2] 陈文强，张立，张梅，等. 血管内超声和病理学分析对比研究动脉粥样硬化兔不稳定斑块的破裂和血栓形成[J]. 中华超声影像学杂志，2004,13(10):777-779.
[3] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 急性冠脉综合症与稳定型心绞痛患者冠脉病变的血管内超声比较研究[J]. 中华超声影像学杂志，2004,13(4):256-258.
[4] Paul S, Steven N. Understanding coronary artery disease: Tomographic imaging with intravascular ultrasound [J]. Heart, 2002，88:91-96.
[5] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 冠脉病变的血管内超声与冠脉造影的比较研究[J]. 第四军医大学学报，2005,26(13):1191-1193.
[6] Mach F. Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis[J]. Atheroscler Thromb Vasc Biol, 2000,20:1699.
[7] Jame W, Gil M, Sheridan N. Role of IVUS after highpressure stent implantation[J]. Am Heart J, 2000,139:643-648.
[8] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 血管内超声对Radius支架近期及远期效果的研究[J].中华超声影像学杂志，2004,13(1):32-34.
[9] Sahara M, Kirigaya H, Oikawa Y, et al. Soft plaque detected on Intravascular Ultrasound is the strongest predictor of instent restenosis an intravascular Ultrasound study [J]. Eur Heart J, 2004,25(22):2026-2033.
[10] 郭军，程祖享，杨新春,等. 冠脉支架内再狭窄的相关因素研究[J]. 新疆医科大学学报，2004,27(3):234-236.
(1白求恩国际和平医院心内科，河北 石家庄 050082， 2日本兵库县尼崎市县立尼崎病院心内科，日本 尼崎 6610033), http://www.100md.com(李俊峡，鹰津良树，宫本忠司，永井康三，加藤贵雄)
【Keywords】 ultrasonography, interventional; coronary angiography; coronary restenosis; stents
【摘要】 目的： 应用冠状动脉造影(CAG)及血管内超声(IVUS)研究冠脉内支架术后再狭窄的发生机制. 方法： 以成功留置冠脉内支架，于6 mo后进行复查的92名患者118处病变(其中前降支53处病变、回旋支32处病变、右冠状动脉33处病变)为对象，进行CAG及IVUS检查，以CAG直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄. 根据冠状动脉造影结果将患者分为支架再狭窄组(39例)和无再狭窄组(79例)，通过IVUS观察两组冠脉内支架术后及随访时参考段血管面积、最小支架截面积、最小血管内膜腔截面积、新生内膜面积、支架体积及新生内膜体积. 结果： 两组支架置入术后即刻及随访时参考段血管面积、最小支架截面积、支架体积无显著性差异 (P>0.01)，随访时再狭窄组最小血管内膜腔截面积较无再狭窄组明显减小[(2.3±1.1) mm2 vs (5.4±1.8) mm2, P<0.01]；而新生内膜面积及体积较无再狭窄组明显增大[(4.7±1.5)mm2 vs (1.6±0.8) mm2, (121.1±31.9) mm3 vs (54.3±11.4) mm3, P<0.01]. 结论： 支架内再狭窄主要以内膜增生为主，而与血管重构及支架弹性回缩无明显关系.
【关键词】 超声检查，介入性；冠状血管造影术；冠状动脉再狭窄；支架
0引言
冠状动脉支架置入术是治疗冠状动脉阻塞性病变的重要方法，能改善经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)的再狭窄率[1]，但支架术后仍有20%～30%的患者发生再狭窄，是制约其临床效果的主要因素，探讨支架术后再狭窄的发生机制有着重要意义. 血管内超声波法(intravascular ultrasound, IVUS)是近几年来发展起来的一种新的介入技术，不仅能够反映血管腔内的变化，同时也能反映含斑块在内的血管横断面结构以及斑块的性状等[2]，因此IVUS也可以称为实时的关于血管结构的低倍镜病理图像，在冠心病的诊断及再狭窄的发生机制中可以发挥重要的作用[3-5]. 我们应用IVUS探讨支架术后再狭窄的发生机制.
1对象和方法
1.1对象200106/200212择期冠脉支架留置术后的患者92 (男66，女26)例，年龄45～81(61.0±9.8)岁. 所有患者于支架术后即刻行IVUS，并评价支架置入情况. 于支架术后6～18 mo进行冠脉造影检查及IVUS检查. 支架使用PalmazSchatz(Cordis Corporation), Multilink(Gaidant Corporation), NIR各种支架(Scimed Corporation)等，支架规格按与病变参考段血管直径(1.0～1.1)∶1比例确定. 血管内超声仪为Boston Scientific 公司生产的CLEARVIEW型超声仪. 手术前后常规应用阿斯匹林100 mg，1次/d；抵克立得250 mg， 2次/d，2 wk后1次/d.
1.2方法通过计算机辅助的心血管造影分析系统对造影资料进行分析，计算出支架留置前后的参考段血管径(reference diameter, RD)、最小血管径(minimal luminal diameter, MLD)、再狭窄率(%diameter stenosis, %DS). %DS=(RD-MLD)/RD%. 以冠脉造影直径狭窄率≥50%为支架内再狭窄.
血管内超声仪采用3F 30MHz单轨机械探头，所有超声图像通过一自动回辙系统获得，回辙速度为1 mm/s，所有数据记录在录像带上，然后通过计算机软件进行分析，对血管和支架内径进行连续测定，对冠脉病变进行定量及定性诊断，包括参考段血管面积(reference area, RA),最小支架截面积(minimal stent crosssectional areas, SA),最小血管内膜腔截面积(minimal luminal crosssectional areas, MLA),新生内膜面积(intimal hyperplasia crosssectional areas, IA). IA=SAMLA. 通过软件将图像逐帧回放观察，对支架及血管腔面积进行连续测量后自动生成支架体积(stent volume, SV)及血管腔体积(luminal volume, LV)，然后计算出新生内膜体积(intimal hyperplasia volume, IV). IV=SV-LV.
统计学处理： 所测数据采用SPSS10.0软件进行统计学分析，所有计量数据以x±s表示，组间均数比较用t检验或配对t检验. 多组计数资料间比较采用χ2检验,P<0.05认为有统计学意义.
2结果
2.1冠状动脉造影分析92名患者于支架置入术后6～18 mo复查冠脉造影及IVUS， 118处病变冠状动脉造影示再狭窄39处，再狭窄率33.1%. 再狭窄组及无再狭窄组患者的病史情况(高血压、糖尿病、高脂血症等)无明显差异(P>0.05). 两组血管病变情况(表1)及支架的最大球囊扩张压、支架直径、长度等也无明显差异(P>0.05). 表1两组冠状动脉造影血管病变情况
2.2二维及三维血管内超声分析再狭窄组与无再狭窄组患者支架置入术后即刻参考段血管面积、最小支架截面积、最小血管内膜腔截面积、支架体积无显著性差异(表2)；随访时参考段血管面积、最小支架截面积、支架体积等无显著性差异(表2)，但由于内膜增生(新生内膜面积及体积较术后即刻及无再狭窄组明显增大，P<0.01，图1)致最小血管内膜腔截面积再狭窄组较术后即刻及无再狭窄组明显减小(P<0.01). 表2两组血管内超声病变情况图1支架术后8 mo随访时可见血管内膜明显增生3讨论
关于PTCA再狭窄的机制，一般认为与急性期的血栓附着、血管的弹性回缩、慢性期的血管内膜增生以及血管负性重构等有关. 而支架置入可以防止血管弹性回缩，减少了血管重构的发生，明显减少了PTCA后的再狭窄，但仍有一定的再狭窄率[1].
多项研究显示支架术后再狭窄的发生机制与支架内新生内膜增生、血管重构、慢性支架弹性回缩等有关，而血管内超声研究发现支架内再狭窄则完全是新生内膜的结果[6]. 本研究结果显示再狭窄组新生内膜面积及体积明显增大，支架体积及最小支架截面积无明显的变化，提示其主要发生机制为内膜增生，与支架的回缩及血管重构无明显的关系.
慢性支架弹性回缩过去被认为是支架术后再狭窄的一种机制，然而IVUS提供的信息揭示实际上支架弹性回缩可能与支架置入不理想有关. 由于支架张开不完全，导致动脉回缩而产生一种支架回缩的假像[7].
侵入性扩张可导致内膜损伤而致更多内膜的增生和支架术后晚期管腔直径减少，研究自膨张支架置入后的效果揭示，因其在初期对血管壁的损伤较少，对内膜的刺激减少，与球囊扩张后支架置入相比，晚期血管腔也减少到最低限度[8].
关于支架术后再狭窄的预测因子，目前比较明确的有：支架越长，血管径越小，越易发生再狭窄，且与支架置入前血管内膜损伤程度有关，高压扩张致内膜损伤则多发生再狭窄，软斑块也是再狭窄的预测因子之一[9]. 而糖尿病、高脂血症等也较多易发生再狭窄. 郭军等研究表明[10]糖尿病、长病变和多个支架是再狭窄的独立危险因子. 本研究因研究例数较少，尚未发现再狭窄与糖尿病、高脂血症及球囊扩张压力之间的关系.
考虑支架术后再狭窄主要因内膜增生所致，目前使用药物涂层支架且不用预扩张，因可减轻内膜损伤、防止细胞增殖而降低了再狭窄的发生率. 因此近年来有关各种药物涂层支架、冠脉内放射治疗、基因治疗及口服药物的研究均能在一定程度上抑制内膜增生，从而为解决支架内再狭窄带来了希望.
【参考文献】
[1] Macaya C, Serruys PW, Ruygrok P, et al. Continued benefit of coronary stenting versus balloon angioplasty: One year clinical follow up of BENESENT trial [J]. J Am Cardiol, 1996,27:255-261.
[2] 陈文强，张立，张梅，等. 血管内超声和病理学分析对比研究动脉粥样硬化兔不稳定斑块的破裂和血栓形成[J]. 中华超声影像学杂志，2004,13(10):777-779.
[3] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 急性冠脉综合症与稳定型心绞痛患者冠脉病变的血管内超声比较研究[J]. 中华超声影像学杂志，2004,13(4):256-258.
[4] Paul S, Steven N. Understanding coronary artery disease: Tomographic imaging with intravascular ultrasound [J]. Heart, 2002，88:91-96.
[5] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 冠脉病变的血管内超声与冠脉造影的比较研究[J]. 第四军医大学学报，2005,26(13):1191-1193.
[6] Mach F. Toward new therapeutic strategies against neointimal formation in restenosis[J]. Atheroscler Thromb Vasc Biol, 2000,20:1699.
[7] Jame W, Gil M, Sheridan N. Role of IVUS after highpressure stent implantation[J]. Am Heart J, 2000,139:643-648.
[8] 李俊峡, 鹰津良树,宫本忠司,等. 血管内超声对Radius支架近期及远期效果的研究[J].中华超声影像学杂志，2004,13(1):32-34.
[9] Sahara M, Kirigaya H, Oikawa Y, et al. Soft plaque detected on Intravascular Ultrasound is the strongest predictor of instent restenosis an intravascular Ultrasound study [J]. Eur Heart J, 2004,25(22):2026-2033.
[10] 郭军，程祖享，杨新春,等. 冠脉支架内再狭窄的相关因素研究[J]. 新疆医科大学学报，2004,27(3):234-236.
(1白求恩国际和平医院心内科，河北 石家庄 050082， 2日本兵库县尼崎市县立尼崎病院心内科，日本 尼崎 6610033), http://www.100md.com(李俊峡，鹰津良树，宫本忠司，永井康三，加藤贵雄)