来自ASCO 2006年会的最新讯息 西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌疗效和安全性好
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西妥昔单抗(Cetuximab,C225;商品名Erbitux,爱必妥)是一种靶向作用于表皮生长因子受体(EGFR)的高活性IgG1单克隆抗体,已被53个国家和地区批准用于单药或与伊立替康(CPT-11)联合治疗CPT-11治疗失败的EGFR阳性转移性结直肠癌(MCRC)。
在今年的ASCO年会上,专家们报告了爱必妥的大量研究新数据,包括爱必妥治疗结直肠癌的研究报告17篇,特别是MABEL、CRYSTAL、EVEREST、EPIC和CALGB 80203等重要研究的结果,为爱必妥用于MCRC提供了循证医学的新证据。正如德国Hansjochen Wilke教授所指:“这些结果给了我们极大的鼓舞。对医师来说,治疗那些对标准化疗不再有反应的患者是一种挑战,爱必妥与CPT-11联用为这些患者提供了有效的治疗方法,并已成为CPT-11治疗失败患者的标准疗法。”
经过SFDA批准,爱必妥将于7月22日在我国正式上市。现将上述研究的新进展介绍如下。
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MABEL研究:进一步验证了爱必妥联合CPT-11治疗CPT-11治疗失败的MCRC的有效性和安全性。
MABEL研究是迄今为止同类试验中规模最大的一项多中心、非对照研究,主要入组了末次化疗含有CPT-11的EGFR阳性MCRC患者。在8个国家197个中心纳入的1147例患者接受意向性治疗分析(ITT)和安全性分析。46%的患者为三线以上治疗,69%的患者曾使用过奥沙利铂(OXA)。给药方法为爱必妥首剂400 mg/m2,随后每周250 mg/m2。CPT-11剂量分为A组:125 mg/m2,每周1次,4~6次为1个周期;B组:180 mg/m2,每2周1次;C组:350 mg/m2,每3周1次。主要终点为12周无进展生存(PFS)率(预测值为50%±3%)。
结果显示,12周PFS率在3组均为61%,总体PFS率为61%;3组24周PFS率相似,总体PFS率为34%。到报告时为止,中位生存期为9.2个月。患者耐受性良好,主要不良反应为腹泻20%,痤疮样皮疹19%,过敏反应1.6%。研究者指出,该研究的PFS率完全符合预期结果。中位生存时间与BOND报告的相似。
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CALGB 80203研究:初步结果表明,FOLFIRI和FOLFOX方案一线治疗初治MCRC的疗效相似,联合爱必妥后均可提高有效率。
FOLFIRI或FOLFOX方案是当前MCRC一线治疗的标准方案。CALGB 80203是一项Ⅲ期随机临床试验,有可测量病灶的MCRC初治患者接受FOLFIRI或FOLFOX±爱必妥(不取决EGFR状态)治疗。具体治疗方案:CPT-11(180 mg/m2)或OXA(85 mg/m2)联合5-氟尿嘧啶(5-FU,400 mg/m2冲击,之后2400 mg/m2持续46 h~48 h静脉滴注,每周1次)和甲酰四氢叶酸(FA,400 mg/m2)治疗。爱必妥首剂400 mg/m2,随后每周250 mg/m2。治疗直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性反应。研究计划入组2200例患者,现入组238例患者,他们随机接受FOLFIRI(A组)、FOLFIRI+爱必妥(B组)、FOLFOX(C组)和FOLFOX+爱必妥(D组)治疗。主要终点为总生存(OS)。
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结果显示,FOLFIRI±爱必妥组(A+B)和FOLFOX±爱必妥组(C+D)的有效率(RR)相似(38%对43%,P=0.44)。与未联合爱必妥组(A+C)相比,联合爱必妥组(B+D)的RR明显提高(49%对33%,P=0.014),各组3度腹泻和4度毒性反应无明显差异。现在评价其PFS、有效持续时间和OS尚为时过早,有待进一步的研究加以明确。
AIO的一项随机、多中心Ⅱ期临床研究的初步结果表明,CCI和CCO方案治疗MCRC均可行。
AIO结直肠癌研究组采用卡培他滨(CAP)替换FOLFOX和FOLFIRI方案中的5-FU/FA,联合爱必妥治疗。该研究目前入组92例初治MCRC患者,随机接受爱必妥+ CAP+CPT-11(CCI组,爱必妥首剂400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,CAP 800 mg/m2,口服每日2次,共14天,CPT-11 200 mg/m2,d1)或爱必妥+ CAP+OXA(CCO组,爱必妥用法同上,CAP 1000 mg/m2,用法同上,OXA 130 mg/m2,d1)治疗。每3周为一个治疗周期。主要终点为客观有效率(ORR)。
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结果显示,CCI组ORR为41%,CCO组为71%。每组各有25例可以评价毒性。CCI组多为血液学毒性,CCO组多为非血液学毒性。由上可知,两组爱必妥化疗方案均有较高的可行性和有效率,且爱必妥联合卡培他滨/奥沙利铂治疗显示出高达71%的有效率。
CRYSTAL研究:安全性分析的初步结果显示,爱必妥联合CPT-11一线治疗EGFR阳性MCRC安全性较好。
这是一项Ⅲ期随机临床试验,旨在比较爱必妥联合FOLFIRI方案与单用FOLFIRI方案一线治疗EGFR阳性MCRC患者的疗效。401例EGFR阳性MCRC患者被随机分入爱必妥+FOLFIRI组和单用FOLFIRI组。安全性分析结果显示,最常见的不良反应为皮肤毒性(63.6%)、腹泻(47.1%)和恶心(44.4%)。
所有相关安全性数据均由数据安全监控委员会(DSMB)审核。
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一项Ⅰ期临床研究显示,爱必妥双周给药(500 mg/m2,400 mg/m2)与每周给药有相似的AUC和Cmin,且具有良好的耐受性。
由于爱必妥有较长的半衰期,常与双周的化疗方案联合,研究者认为对EGFR阳性的MCRC患者,对比观察爱必妥双周给药与单周给药的安全性是有必要的。目前为止,研究纳入了29例患者,其中单周组9例(400 mg/m2,之后250 mg/m2),双周组20例(500 mg/m2和400 mg/m2)。皮肤药效学分析显示,两组对EGFR信号传导的阻断无差异,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和最低血药浓度(Cmin)相似,接受双周治疗的患者耐受性良好。双周的最大耐受剂量还没有确定。研究者认为,爱必妥双周给药为一种方便可行的用药选择。
EVEREST研究:初步结果表明,对爱必妥标准剂量无明显皮肤不良反应的患者对350 mg/m2剂量具有良好的耐受性。
EVEREST为一项随机多中心临床研究,旨在观察爱必妥的剂量增加对皮肤和肿瘤组织EGFR的活性和下游信号传导的影响,以及对疗效和皮肤不良反应的影响。入组患者均为CPT-11治疗失败的EGFR阳性MCRC,患者无1度以上皮肤反应和2度以上其他不良反应,且可耐受CPT-11者则在爱必妥+ CPT-11(CPT-11 180 mg/m2,2周1次)治疗后第22天随机分入A组(45例,爱必妥250 mg/m2)或B组(44例,爱必妥剂量从50 mg/m2,2周1次,递增至500 mg/m2),直到出现2度毒性反应或治疗有效。所有患者在治疗前和治疗期间进行皮肤和肿块的病理活检。
结果显示,至2005年8月,18例患者达到每周最大剂量500 mg/m2,无明显不良反应。B组前36例可以进行安全性评价,所有患者均完成至少6周的治疗,第6周达到的最大剂量为350 mg/m2(第4周36例达到300 mg/m2,第6周31例达到350 mg/m2)。3~4度不良反应包括腹泻(2.8%)和疲劳(5.6%),无3~4度皮肤不良反应。
研究者还指出,临床上进一步增加爱必妥的剂量仍然可行,有关疗效和药代动力学分析正在进行中。, 百拇医药