uPA纤溶途径与肝纤维化
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安德明, 季 光, 邢练军, 郑培永
uPA纤溶途径;肝纤维化;肝星状细胞,安德明,季光,邢练军,郑培永,通讯作者,摘要,关键词:,0,引言,1uPA纤溶途径主要成分的结构与功能,1.1uPA结构与功能,1.2uPAR的结构与功能,1.3
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安德明, 季光, 邢练军, 郑培永, 上海中医药大学附属龙华医院肝病研究室 上海市 200032
上海市教委基金资助课题, No. 05CZ10
通讯作者: 季光, 200032, 上海市, 上海中医药大学附属龙华医院肝病研究室. jiliver@vip.sina.com
电话: 021-64286261 传真: 021-64286261
收稿日期: 2006-05-09 接受日期: 2006-06-14
摘要
细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度沉积是肝纤维化的特征性表现, 纤溶系统尤其是尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-plasminogen activator, uPA)所介导的纤溶途径与肝纤维化关系密切, 其主要成分包括纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活剂及其抑制剂. uPA纤溶途径位于ECM降解酶系的顶端, 肝纤维化时通过uPA-纤溶酶-基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)-ECM级联机制下调ECM降解, 促进ECM在肝内沉积, 而且可能在肝星状细胞(hepatic stellate cell, HSC)增殖、迁移以及肝细胞再生等过程中起到重要作用.
关键词: uPA纤溶途径; 肝纤维化; 肝星状细胞
安德明, 季光, 邢练军, 郑培永. uPA纤溶途径与肝纤维化. 世界华人消化杂志 2006;14(21):2106-2111
0 引言
肝纤维化是肝脏对各种因素所致的慢性损伤的一种修复反应, 是大多数慢性肝病所共有的病理过程, 也是各种慢性肝病向肝硬化过度的中间环节, 其特征是细胞外基质(extracellular matrix, ECM)在肝内过度沉积[1-5]. 纤溶系统是纤溶酶原经特异性激活物作用转化为纤溶酶, 导致体内纤维蛋白不断溶解的反应体系. 主要包括纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物及其抑制剂[6]. 目前研究证实, 纤溶系统, 特别是尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-plasminogen activator, uPA)所介导的纤溶途径与肝纤维化关系密切, 在肝脏ECM调控和肝细胞再生等过程中起着重要作用. 现就uPA纤溶途径中主要成分uPA, uPA受体(urokinase plasminogen activator receptor, uPAR)及其Ⅰ型抑制剂(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)的生物学特性及其与肝纤维化的关系等综述如下.
1 uPA纤溶途径主要成分的结构与功能
1.1 uPA结构与功能 uPA是属于丝氨酸蛋白水解酶的成员, 他催化纤溶酶原转化为纤溶酶, 启动纤维蛋白和细胞外基质蛋白溶解级联反应. 人uPA基因位于第10号染色体的长臂(10q24-qter)上, mRNA大小为2.4 kb, 基因大小为6.4 kb, 包含11个外显子和10个内含子. uPA本身以单链酶原(scu-PA或pro-uPA)的形式分泌出来. pro-uPA是由411个氨基酸组成的单链糖蛋白, 分子质量为50-55 kDa, 其活性很低. 单链肽链中的Lys158-Ile159之间的肽键受纤溶酶(PI)水解发生断裂使之转换成由2个二硫键连接的具有活性的双链酶即tc-uPA[7]. 已知有2种形式的tc-uPA, 即高分子质量的tc-uPA (HMW-uPA)和低分子质量的tc-uPA (LMW-uPA), 活化的uPA由A链和B链组成, 有3个独立的结构域, A链氨基端包含Kringle结构域(kringke domain, KD)和生长因子结构域(growth factor-like domain, GFD), uPA借助GFD与细胞表面的uPAR结合; KD的功能还不清楚, 可能与细胞信号传导有关. uPAR可以与单链uPA和高分子量uPA相结合, 但不与低分子量uPA相结合. B链包含蛋白水解区域(proteolytic domain, PD), 这一区域与蛋白水解活性有关, 是其活性中心[8]. 一般来说, uPA主要在生理、病理条件下参与细胞的分化、迁移、组织重建、细胞外基质降解、肿瘤浸润及转移等过程.
1.2 uPAR的结构与功能 uPAR是细胞膜表面的一个多功能受体, 是一种新的纤溶因子[9] ......
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