基因突变决定β受体阻滞剂疗效？
β受体阻滞剂用于心力衰竭的治疗已被证明可逆转心室重塑，但于2001年发表的“β受体阻滞剂评价生存试验(BEST)”结果显示，并未观察到β受体阻滞剂对严重心力衰竭患者降低死亡率有效。
最近，这项研究有了新的突破——美国科学家通过基因分析发现，只有那些缺乏特定突变基因结构的心衰患者才会对β受体阻滞剂“无反应”。该项研究结论可能给心衰患者的用药“个体化”提供分子生物学基础，其结果发表在《美国国家科学院院刊》上 (A pokymorphism within a conserved β1-adrenergic receptor motif akters cardiac function and β-bkocker response in human heart faikure.PNAS 2006；doi/10.1073/pnas.)。
曾经一度令人沮丧的试验
BEST试验的目的是评估β受体阻滞剂对重度心力衰竭患者生存率的影响，共入选2708例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭且左室射血分数低于35%的患者。其中，患者以NYHA心功能Ⅲ级为主(占92%)，应用β受体阻滞剂布新洛尔或安慰剂治疗，并随访2年。
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在试验中，布新洛尔有效降低患者病死率10%，没有统计学意义(P＝0.13)。亚组分析发现，布新洛尔组非黑人患者生存率有所改善，但由于总体死亡率并没有下降，这项大型的随机、对照回顾性研究被迫提前结束。
BSET试验的结果让研究人员相当沮丧，其结果于2001年发表在《新英格兰医学杂志》上(The Beta-bkocker Evakuation of Survivak Triak Investigators. A triak of the beta-bkocker buciondokok in patients with advanced chronic heart faikure.N.Engk J Med，2001，344：1659～1667.)，由此也吸引了不少心血管病学术界的学者做进一步的探讨和深入研究。
基因突变在作祟？
最近， 美国马里兰州大学的心血管病医生Stephen Liggett及其同事在对入选BEST试验的部分患者的基因组数据进行分析后发现，那些对β受体阻滞剂疗效敏感的患者的基因里都存在一个与β1-肾上腺素受体作用相关的基因多态型编码。而对β受体阻滞剂无反应的患者，则缺失了这部分的基因多态型。
, 百拇医药
Liggett博士及其同事对此提出大胆假设，认为可能是BEST试验对象中β1-肾上腺素受体的基因突变导致了β受体阻滞剂布新洛尔的阴性结果。为此，研究人员选取了BEST试验中1040名志愿者做了DNA分析测试。
β1-肾上腺素受体基因本身是高度保守的，而且在多数的动物实验中是不易突变的。但是在人的基因检测中，该基因合成的蛋白质第389号位点上存在精氨酸或甘氨酸结构的变异。而在BEST试验中，分别有50%和30%的患者该位点为精氨酸或甘氨酸的纯合子，其他患者则为精氨酸/甘氨酸的杂合子。
β1-肾上腺素受体基因分析的结果对患者心衰的患病率没有直接的影响，但是研究人员在统计后发现，携带精氨酸纯合子的患者心肌收缩力较其他患者更强。研究人员把携带精氨酸纯合子和甘氨酸纯合子的患者分成两组，分别给予布新洛尔或安慰剂治疗后进行比较，结果如下：
1.给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的存活率，较安慰剂组提高了38%(危险比0.62， 95%CI：0.40～0.96， P＝0.03)；
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2.给予布新洛尔或安慰剂的甘氨酸纯合子组在P＝0.05的水平上未显示明显的差异性 (危险比0.90， 95%CI： 0.62～1.30， P＝0.57)；
3.给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的入院率，较安慰剂组低(危险比0.64， 95%CI：0.46～0.88， P＝0.006)，而甘氨酸纯合子组中两者没有明显差异性；
4.以用药后因心衰或濒死急救的第一次住院时间作比较， 给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的用药得益率高于安慰剂组，即服用布新洛尔的患者距后一次的发作时间延长(危险比为0.66， 95%CI：0.50～0.88， P＝0.004)。
此前，已有研究显示β2-肾上腺素受体第16位氨基酸的变异(甘氨酸或精氨酸)，与β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇的药效相关。沙丁胺醇对精氨酸纯合子个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强数倍。
, 百拇医药
研究人员在探讨布新洛尔的疗效与患者基因的差异时指出，他们已发现β1-肾上腺素受体基因上的单个突变点类似于控制人体心脏负荷量的生化调控装置，β1-肾上腺素受体基因发生突变的患者，对β受体阻滞剂布新洛尔的体内作用有着更为敏感的反应。
当局者的大胆假设VS旁观者的合理质疑
似乎是在一刹那间，该项研究结果使第三代β受体阻滞剂布新洛尔成为了与基因有关的“个性化”治疗药物。该研究的数据显示，布新洛尔对试验中38%的具有β1-肾上腺素受体突变基因的心衰患者达到治疗效果。研究人员乐观地宣称，布新洛尔等β受体阻滞剂或许会因此成为第一种靶向特定基因的心血管药物。
不过，也有专家对此提出了质疑。得克萨斯大学西南医学中心的心脏病专家Mikton Packer教授质疑这次分析的阳性结果是否存在一种偶发的概率现象，而不是药物本身的作用所致。目前，“这些只是研究的初步结果”，有专家指出，临床诊治中若是有更好的药物符合患者的用药指征，像布新洛尔这种有回顾性试验阴性结论基础的药物将很难成为首选药物。
Cokorado大学医学院的Michaek Bristow博士，也是本次“β受体阻滞剂与基因突变相关性”研究的主要负责人之一，在研究论文中同时提到，目前β受体阻滞剂在心衰治疗中广泛应用，但是患者的疗效却并不完全能够预计和肯定。由于β1-肾上腺素受体基因突变增强疗效的原因尚未明确，研究人员将对β受体阻滞剂的疗效与基因突变的相关性作进一步的研究。
医药经济报2006年 医院周刊第30期, 百拇医药(董欢霁)
最近，这项研究有了新的突破——美国科学家通过基因分析发现，只有那些缺乏特定突变基因结构的心衰患者才会对β受体阻滞剂“无反应”。该项研究结论可能给心衰患者的用药“个体化”提供分子生物学基础，其结果发表在《美国国家科学院院刊》上 (A pokymorphism within a conserved β1-adrenergic receptor motif akters cardiac function and β-bkocker response in human heart faikure.PNAS 2006；doi/10.1073/pnas.)。
曾经一度令人沮丧的试验
BEST试验的目的是评估β受体阻滞剂对重度心力衰竭患者生存率的影响，共入选2708例NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ级心力衰竭且左室射血分数低于35%的患者。其中，患者以NYHA心功能Ⅲ级为主(占92%)，应用β受体阻滞剂布新洛尔或安慰剂治疗，并随访2年。
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在试验中，布新洛尔有效降低患者病死率10%，没有统计学意义(P＝0.13)。亚组分析发现，布新洛尔组非黑人患者生存率有所改善，但由于总体死亡率并没有下降，这项大型的随机、对照回顾性研究被迫提前结束。
BSET试验的结果让研究人员相当沮丧，其结果于2001年发表在《新英格兰医学杂志》上(The Beta-bkocker Evakuation of Survivak Triak Investigators. A triak of the beta-bkocker buciondokok in patients with advanced chronic heart faikure.N.Engk J Med，2001，344：1659～1667.)，由此也吸引了不少心血管病学术界的学者做进一步的探讨和深入研究。
基因突变在作祟？
最近， 美国马里兰州大学的心血管病医生Stephen Liggett及其同事在对入选BEST试验的部分患者的基因组数据进行分析后发现，那些对β受体阻滞剂疗效敏感的患者的基因里都存在一个与β1-肾上腺素受体作用相关的基因多态型编码。而对β受体阻滞剂无反应的患者，则缺失了这部分的基因多态型。
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Liggett博士及其同事对此提出大胆假设，认为可能是BEST试验对象中β1-肾上腺素受体的基因突变导致了β受体阻滞剂布新洛尔的阴性结果。为此，研究人员选取了BEST试验中1040名志愿者做了DNA分析测试。
β1-肾上腺素受体基因本身是高度保守的，而且在多数的动物实验中是不易突变的。但是在人的基因检测中，该基因合成的蛋白质第389号位点上存在精氨酸或甘氨酸结构的变异。而在BEST试验中，分别有50%和30%的患者该位点为精氨酸或甘氨酸的纯合子，其他患者则为精氨酸/甘氨酸的杂合子。
β1-肾上腺素受体基因分析的结果对患者心衰的患病率没有直接的影响，但是研究人员在统计后发现，携带精氨酸纯合子的患者心肌收缩力较其他患者更强。研究人员把携带精氨酸纯合子和甘氨酸纯合子的患者分成两组，分别给予布新洛尔或安慰剂治疗后进行比较，结果如下：
1.给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的存活率，较安慰剂组提高了38%(危险比0.62， 95%CI：0.40～0.96， P＝0.03)；
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2.给予布新洛尔或安慰剂的甘氨酸纯合子组在P＝0.05的水平上未显示明显的差异性 (危险比0.90， 95%CI： 0.62～1.30， P＝0.57)；
3.给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的入院率，较安慰剂组低(危险比0.64， 95%CI：0.46～0.88， P＝0.006)，而甘氨酸纯合子组中两者没有明显差异性；
4.以用药后因心衰或濒死急救的第一次住院时间作比较， 给予布新洛尔的精氨酸纯合子组患者的用药得益率高于安慰剂组，即服用布新洛尔的患者距后一次的发作时间延长(危险比为0.66， 95%CI：0.50～0.88， P＝0.004)。
此前，已有研究显示β2-肾上腺素受体第16位氨基酸的变异(甘氨酸或精氨酸)，与β2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇的药效相关。沙丁胺醇对精氨酸纯合子个体比对甘氨酸纯合子个体的作用强数倍。
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研究人员在探讨布新洛尔的疗效与患者基因的差异时指出，他们已发现β1-肾上腺素受体基因上的单个突变点类似于控制人体心脏负荷量的生化调控装置，β1-肾上腺素受体基因发生突变的患者，对β受体阻滞剂布新洛尔的体内作用有着更为敏感的反应。
当局者的大胆假设VS旁观者的合理质疑
似乎是在一刹那间，该项研究结果使第三代β受体阻滞剂布新洛尔成为了与基因有关的“个性化”治疗药物。该研究的数据显示，布新洛尔对试验中38%的具有β1-肾上腺素受体突变基因的心衰患者达到治疗效果。研究人员乐观地宣称，布新洛尔等β受体阻滞剂或许会因此成为第一种靶向特定基因的心血管药物。
不过，也有专家对此提出了质疑。得克萨斯大学西南医学中心的心脏病专家Mikton Packer教授质疑这次分析的阳性结果是否存在一种偶发的概率现象，而不是药物本身的作用所致。目前，“这些只是研究的初步结果”，有专家指出，临床诊治中若是有更好的药物符合患者的用药指征，像布新洛尔这种有回顾性试验阴性结论基础的药物将很难成为首选药物。
Cokorado大学医学院的Michaek Bristow博士，也是本次“β受体阻滞剂与基因突变相关性”研究的主要负责人之一，在研究论文中同时提到，目前β受体阻滞剂在心衰治疗中广泛应用，但是患者的疗效却并不完全能够预计和肯定。由于β1-肾上腺素受体基因突变增强疗效的原因尚未明确，研究人员将对β受体阻滞剂的疗效与基因突变的相关性作进一步的研究。
医药经济报2006年 医院周刊第30期, 百拇医药(董欢霁)