丙烯酸树脂类肠溶材料应用研究日益深入
随着材料科学的蓬勃发展，作为实现药物肠溶物质基础的肠溶包衣材料也由最初的天然、单一的品种发展到现在的合成、半合成的多品种高分子材料，并且广泛地应用于片剂、胶囊剂、微粒、微囊、微球等诸多剂型的制备。近年来，丙烯酸树脂类及纤维素类高分子材料的国产化使得肠溶包衣材料在药用辅现械淖?br>用日趋显著，有力地推动了我国药物制剂行业的发展。本栏目的两篇文章分别介绍了这两类肠溶包衣材料产品特点以及最新应用研究进展，希望能对读者有所裨益。
——编者按
丙烯酸树脂是目前国内外广泛应用的包衣材料，是由甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点。肠溶丙烯酸树脂的活性基团为-COOH，故其在较低pH值环境中稳定，而在较高pH值环境中与氢氧根离子结合形成盐，由于COO-离子的相互排斥作用，使分子间空隙变大，结构疏松，药物得以释放，可作片剂、微丸剂、硬胶囊剂的肠溶包衣。
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■三类肠溶型树脂各具特色
肠溶型Ⅰ号树脂 肠溶型Ⅰ号树脂(Eudragit L30 D-55)乳胶液性质稳定，黏度低经喷雾干燥后的产品称为Eudragit L100-55，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。
国内研究人员用Eudragit L30 D-55水分散体制成蚓激酶肠溶包衣微丸及其胶囊剂，使药物在胃内受到保护，降低了药物的不良反应，提高了其生物利用度。同样用Eudragit L30 D-55对对乙酰氨基酚的HPMC胶囊进行肠溶包衣，并做体外实验，发现药物在pH值为1.2时保持完好，在pH值为6.8时则很快溶解，体内试验的结果显示，药物在胃内仍很稳定，到小肠处能快速溶出。
对于微丸的制备，可免去肠溶包衣过程，直接将肠溶材料与基质药物混合通过挤出-滚圆法同样能达到肠溶包衣的效果。以保泰松为模型药物，用邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和Eudragit L100-55 3种材料做对比，只有后者与基质结合时脆性小，且与肠溶包衣的崩解时间最接近，是较理想的聚合物。Eudragit L100-55还能改善难溶性药物、弱碱性药物的溶解释放，释药机制基于骨架内微环境中pH值的调节。
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肠溶型Ⅱ号树脂 肠溶型Ⅱ号树脂(Eudragit L100)对pH值变化较灵敏，在pH值为2～5的介质中不溶，在pH值6～7.5时溶解。由于其羧基的取代度较高，故溶解时pH值较肠溶型Ⅲ号树脂低。Ⅱ号树脂可制成假胶乳，与用有机溶剂的包衣相比，它固含量高，黏度低，不易发生药物粘连及粘锅，包衣均匀。以Eudragit L100为囊材用共沉淀法可制成口服胰岛素微粒，加入酶抑制剂的体外溶出实验表明，其可有效延长释药时间。Eudragit L100(含羧基阴离子)和Eudragit E100(含氨基阳离子)以1∶1的摩尔比形成互聚物电解质结合体，并制成布洛芬骨架片，体外释放实验表明，这种互聚物结合体可用于控释给药系统。此外，Ⅱ号树脂也可用于二甲双胍片、萘普生、奥美拉唑、兰索拉唑等药物的肠溶包衣。
肠溶型Ⅲ号树脂 肠溶型Ⅲ号树脂(Eudragit S100)通常可制成pH值敏感型、控制释药物多微粒体系。多颗粒系统目前被认为是最佳的肠溶剂型，它能够在胃肠道内铺展转移通过胃，受胃排空时间影响较小，因此，近年来，微粒、微囊和微球等多颗粒系统受到广泛的重视和研究。有报道说以布地奈德为模型药物，制成疏水性的乙酸纤维素丁酸酯(CAB)的微球，装入肠溶型Ⅲ号树脂的微囊中制成多微粒，在体外测定其药物释放行为，结果表明，pH值在7.0以上时可充分控制药物的释放。利用此法，Crohn病、溃疡性结肠炎等肠部疾病就可以在局部进行治疗。
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此外，肠溶型Ⅱ号、Ⅲ号树脂均可渗透到水凝胶内部交联网络层，形成pH值敏感型水凝胶，并制成硅树脂微球，可用于胃肠部药物的传递。肠溶型Ⅲ号树脂还可制成缓释胶囊和时间依赖型结肠靶向制剂。由于丙烯酸树脂水分散体的问世，使得水性介质包衣成为可能。通过改变Eudragit L100-55和Eudragit S100两种聚合物的混合比例可将pH值控制在5.5～7.0之间，在水性体系中可成功地用于结肠靶向药物的传递，并可根据pH值的变化调整药物的转运，使药物可以在肠道的任意理想部位释药。另有报道，以Eudragit S100为骨架与胰凝乳蛋白酶共价耦合形成固定化酶，可做pH值敏感型智能生物催化剂，它与非固定化酶的功效几乎相当，能最大限度地减少活性的损失，并能重新回收利用。
■三元丙烯酸共聚物无需增塑剂
一般的丙烯酸树脂具有安全、操作简单、成本低等优点，最突出的是药物受湿热影响小。其缺点是包衣后存在膜衣发黏的问题，且包衣膜玻璃化温度较高，脆性大，需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧性。由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物是一种新型的丙烯酸树脂肠溶包衣材料，无需添加增塑剂。
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研究人员首先合成出具有内塑性的三元共聚物，然后将合成物对萘普生微丸进行包衣，测定萘普生微丸在不同pH值缓冲液中的溶出度。实验结果表明，萘普生包衣微丸只有在较高的pH值缓冲介质中才能表现出较高的溶出度和溶出速率，并具有作为大肠或结肠定位给药包衣材料的特点，显示出此三元共聚物的应用前景。
肠溶包衣目前也用于进行大量的传递口服胰岛素的实验研究中，用以寻找一种安全有效的口服方式来代替注射胰岛素，从而克服胰岛素的吸收问题和酶的阻碍作用。丙烯酸树脂类及甲基丙烯酸共聚物已经有此应用。
■混合使用能够取长补短
由于高分子材料分子结构、相对分子质量的不同，对其成膜性、溶解性、稳定性均有影响，当单一材料不能满足包衣要求时，常将两种或两种以上材料混合使用，以达到较好的效果。
肠溶型Ⅱ号树脂外观较差，Ⅲ号树脂易成膜，光泽较好，但易黏连，因此在实际应用中，常用Ⅱ号与Ⅲ号以一定比例制成混合物进行包衣，以此取长补短。国内研究人员用Ⅱ号、Ⅲ号树脂制备红霉素肠溶微丸，并与国产两种红霉素肠溶片做体外溶出对照实验，肠溶微丸的溶出明显比肠溶片快，且累计溶出百分率达到美国药典的标准；同样，用两种树脂混合对阿司匹林肠溶片进行包衣，也取得了良好的效果。
用肠溶材料与非肠溶材料的混合物作包衣材料，还可以扩大药物释放的pH值范围。有研究者用乙基纤维素与Eudragit L混合对普奈洛尔进行包衣，通过改变两者的混合比例来达到在不同pH值释药的目的，从而为多微粒控制释放体系的形成提供一个有效的方法。改变肠溶与非肠溶材料的混合比例，可得到机械强度不同的载体，从而影响药物的释放。
□杨季, http://www.100md.com
——编者按
丙烯酸树脂是目前国内外广泛应用的包衣材料，是由甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸和丙烯酸酯等单体按不同比例共聚而成的一类高分子聚合物，具有安全、惰性、溶解速度快等优点。肠溶丙烯酸树脂的活性基团为-COOH，故其在较低pH值环境中稳定，而在较高pH值环境中与氢氧根离子结合形成盐，由于COO-离子的相互排斥作用，使分子间空隙变大，结构疏松，药物得以释放，可作片剂、微丸剂、硬胶囊剂的肠溶包衣。
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■三类肠溶型树脂各具特色
肠溶型Ⅰ号树脂 肠溶型Ⅰ号树脂(Eudragit L30 D-55)乳胶液性质稳定，黏度低经喷雾干燥后的产品称为Eudragit L100-55，包衣时既可溶于有机溶剂又可分散在水中应用。
国内研究人员用Eudragit L30 D-55水分散体制成蚓激酶肠溶包衣微丸及其胶囊剂，使药物在胃内受到保护，降低了药物的不良反应，提高了其生物利用度。同样用Eudragit L30 D-55对对乙酰氨基酚的HPMC胶囊进行肠溶包衣，并做体外实验，发现药物在pH值为1.2时保持完好，在pH值为6.8时则很快溶解，体内试验的结果显示，药物在胃内仍很稳定，到小肠处能快速溶出。
对于微丸的制备，可免去肠溶包衣过程，直接将肠溶材料与基质药物混合通过挤出-滚圆法同样能达到肠溶包衣的效果。以保泰松为模型药物，用邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和Eudragit L100-55 3种材料做对比，只有后者与基质结合时脆性小，且与肠溶包衣的崩解时间最接近，是较理想的聚合物。Eudragit L100-55还能改善难溶性药物、弱碱性药物的溶解释放，释药机制基于骨架内微环境中pH值的调节。
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肠溶型Ⅱ号树脂 肠溶型Ⅱ号树脂(Eudragit L100)对pH值变化较灵敏，在pH值为2～5的介质中不溶，在pH值6～7.5时溶解。由于其羧基的取代度较高，故溶解时pH值较肠溶型Ⅲ号树脂低。Ⅱ号树脂可制成假胶乳，与用有机溶剂的包衣相比，它固含量高，黏度低，不易发生药物粘连及粘锅，包衣均匀。以Eudragit L100为囊材用共沉淀法可制成口服胰岛素微粒，加入酶抑制剂的体外溶出实验表明，其可有效延长释药时间。Eudragit L100(含羧基阴离子)和Eudragit E100(含氨基阳离子)以1∶1的摩尔比形成互聚物电解质结合体，并制成布洛芬骨架片，体外释放实验表明，这种互聚物结合体可用于控释给药系统。此外，Ⅱ号树脂也可用于二甲双胍片、萘普生、奥美拉唑、兰索拉唑等药物的肠溶包衣。
肠溶型Ⅲ号树脂 肠溶型Ⅲ号树脂(Eudragit S100)通常可制成pH值敏感型、控制释药物多微粒体系。多颗粒系统目前被认为是最佳的肠溶剂型，它能够在胃肠道内铺展转移通过胃，受胃排空时间影响较小，因此，近年来，微粒、微囊和微球等多颗粒系统受到广泛的重视和研究。有报道说以布地奈德为模型药物，制成疏水性的乙酸纤维素丁酸酯(CAB)的微球，装入肠溶型Ⅲ号树脂的微囊中制成多微粒，在体外测定其药物释放行为，结果表明，pH值在7.0以上时可充分控制药物的释放。利用此法，Crohn病、溃疡性结肠炎等肠部疾病就可以在局部进行治疗。
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此外，肠溶型Ⅱ号、Ⅲ号树脂均可渗透到水凝胶内部交联网络层，形成pH值敏感型水凝胶，并制成硅树脂微球，可用于胃肠部药物的传递。肠溶型Ⅲ号树脂还可制成缓释胶囊和时间依赖型结肠靶向制剂。由于丙烯酸树脂水分散体的问世，使得水性介质包衣成为可能。通过改变Eudragit L100-55和Eudragit S100两种聚合物的混合比例可将pH值控制在5.5～7.0之间，在水性体系中可成功地用于结肠靶向药物的传递，并可根据pH值的变化调整药物的转运，使药物可以在肠道的任意理想部位释药。另有报道，以Eudragit S100为骨架与胰凝乳蛋白酶共价耦合形成固定化酶，可做pH值敏感型智能生物催化剂，它与非固定化酶的功效几乎相当，能最大限度地减少活性的损失，并能重新回收利用。
■三元丙烯酸共聚物无需增塑剂
一般的丙烯酸树脂具有安全、操作简单、成本低等优点，最突出的是药物受湿热影响小。其缺点是包衣后存在膜衣发黏的问题，且包衣膜玻璃化温度较高，脆性大，需加入大量增塑剂以确保膜的柔韧性。由甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸(MAA)与丙烯酸丁酯(BA)组成的三元共聚物是一种新型的丙烯酸树脂肠溶包衣材料，无需添加增塑剂。
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研究人员首先合成出具有内塑性的三元共聚物，然后将合成物对萘普生微丸进行包衣，测定萘普生微丸在不同pH值缓冲液中的溶出度。实验结果表明，萘普生包衣微丸只有在较高的pH值缓冲介质中才能表现出较高的溶出度和溶出速率，并具有作为大肠或结肠定位给药包衣材料的特点，显示出此三元共聚物的应用前景。
肠溶包衣目前也用于进行大量的传递口服胰岛素的实验研究中，用以寻找一种安全有效的口服方式来代替注射胰岛素，从而克服胰岛素的吸收问题和酶的阻碍作用。丙烯酸树脂类及甲基丙烯酸共聚物已经有此应用。
■混合使用能够取长补短
由于高分子材料分子结构、相对分子质量的不同，对其成膜性、溶解性、稳定性均有影响，当单一材料不能满足包衣要求时，常将两种或两种以上材料混合使用，以达到较好的效果。
肠溶型Ⅱ号树脂外观较差，Ⅲ号树脂易成膜，光泽较好，但易黏连，因此在实际应用中，常用Ⅱ号与Ⅲ号以一定比例制成混合物进行包衣，以此取长补短。国内研究人员用Ⅱ号、Ⅲ号树脂制备红霉素肠溶微丸，并与国产两种红霉素肠溶片做体外溶出对照实验，肠溶微丸的溶出明显比肠溶片快，且累计溶出百分率达到美国药典的标准；同样，用两种树脂混合对阿司匹林肠溶片进行包衣，也取得了良好的效果。
用肠溶材料与非肠溶材料的混合物作包衣材料，还可以扩大药物释放的pH值范围。有研究者用乙基纤维素与Eudragit L混合对普奈洛尔进行包衣，通过改变两者的混合比例来达到在不同pH值释药的目的，从而为多微粒控制释放体系的形成提供一个有效的方法。改变肠溶与非肠溶材料的混合比例，可得到机械强度不同的载体，从而影响药物的释放。
□杨季, http://www.100md.com