关键词：线粒体ATP敏感性钾通道；心肌缺血

    冠心病严重危害人类健康，是影响生存率和死亡率的主要原因之一，人们一直试图寻找一种能对冠心病心肌缺血产生确切保护作用的药物。目前使用的抗心肌缺血药物主要有硝酸酯类、钙离子拮抗剂、β-受体阻滞剂，由于这些药物不同程度的具有耐药、低血压、和负性肌力作用，使临床应用受到一定限制。80年代以来有关ATP敏感性钾通道(KATP)的研究证明，KATP 是急性心肌缺血的重要治疗靶点，KATP 开放剂在心肌缺血模型上具有保护作用。近年来研究发现KATP调节的心脏保护作用靶点并非在细胞膜，而是位于细胞内线粒体膜上，线粒体膜KATP(mitoKATP)可能是心脏保护作用的靶点[1]。

    1986年Murry等首次提出缺血预适应的概念，即多次短时间缺血，可使随后长时间缺血所致心电图，心肌超微结构的改变程度减轻。心肌缺血预适应的保护作用呈双相过程，第一相称预适应的快速相，出现在预适应的数分钟，持续1～3h，又称经典预适应。第二相称预适应的延迟相，它出现在24h之后，并可持续数天。在不同种属动物(狗、大鼠、兔等)和人类均已证明mitoKATP阻断剂能取消缺血预适应引起的心脏保护作用[2～4]。支持mitoKATP介导的缺血预适应。

    苯丙噻二嗪类衍生物二氮嗪，曾作为一种强效降压药，用于临床高血压危象的治疗。近年来，随着mitoKATP的发现，研究表明二氮嗪不仅扩张血管，降低血压，同时还是一种心肌mitoKATP开放剂，具有抗心肌缺血缺氧损伤的心脏保护作用，并无致心律失常及负性肌力等副作用，有望成为一类新型的抗心肌缺血药物。

     1 以二氮嗪为工具药选择性激活mitoKATP产生心脏保护作用的特征

    1.1 选择性作用于心肌mitoKATP，激活内源性心脏保护机制。

    在纯化和功能重组的牛心肌细胞膜和线粒体膜KATP标本中，二氮嗪激活细胞膜KATP((sarcKATP)电流的K1/2((50%最大K+电流时的药物浓度)为840 umol/L, 而激活mitoKATP电流的K1/2仅为0.8 umol/L，两者相差1000倍。说明二氮嗪主要作用于mitoKATP。

    最近liu等在家兔心肌细胞同时测定黄素蛋白荧光(代表线粒体的氧化还原状态)和细胞膜KATP活性，结果二氮嗪可增加黄素蛋白荧光，即增加线粒体氧化活性，但不激活细胞膜KATP ，二氮嗪与对照组相比明显降低缺氧细胞的死亡率，这种保护作用可被mitoKATP阻断剂5-HD阻断，说明二氮嗪的心肌保护作用是通过mitoKATP介导的 ......