新一代酪氨酸激酶抑制剂——Nilotinib
Nilotinib(以往称AMN107)是新一代酪氨酸激酶抑制剂,目前用于治疗对伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(CML),同时该药还可能有其他多种治疗潜能。nilotinib是由伊马替尼的分子结构改进而来的,对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性,对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍,因此,nilotinib可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。此外,nilotinib还能抑制KIT和PDGFR激酶活性。目前,nilotinib正用于对伊马替尼耐药或不耐受的CML、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)、胃肠道基质细胞瘤(GIST)以及初治的系统性肥大细胞增多症(SM)等,在2006年ASCO和本届 EHA年会上有一系列有关该领域的报告,现简述如下。
Nilotinib治疗伊马替尼耐药的CML和Ph+ALL Tanaka等作了题为 “nilotinib在健康人以及对伊马替尼耐药或不耐受的CML和Ph+ALL患者中药物动力学”的Ⅰ期研究报告,这项研究为Ⅱ期研究提供了以下依据:(1)nilotinib 400 mg每日2次所达到的血药浓度超过了抑制BCR-ABL磷酸化所需的IC50。(2)避免在高脂饮食后服用nilotinib。(3)nilotinib不能与CYP3A4/5抑制剂同时使用,因为后者能使nilotinib的浓度提高3倍。(4)nilotinib对 CYP3A4/5有轻微抑制作用,当与CYP3A4/5的底物合用时应注意。依据令人鼓舞的Ⅰ期研究结果,nilotinib在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML中的Ⅱ期研究结果也已发表,至中位随访期为185天时,患者完全血液学缓解率为69%,主要细胞遗传学缓解率为46%,完全细胞遗传学缓解率为32%。最常见的不良反应是头痛,但都没有达到3/4级。其他非血液学毒性反应为:瘙痒、乏力、皮疹等,仅少数达到3/4级。所有出现恶心的患者均未达到3/4级,25%的患者有腹泻,但仅有1%达到3/4级。最常见的3/4级毒性反应是骨髓抑制,22%的患者出现血小板减少,19%达到3/4级,16%出现粒细胞减少,且所有病例均达到3/4级,16%的患者有贫血,4%达到3/4级。
, 百拇医药
Coutre等报告了nilotinib在加速期CML患者中的Ⅱ期研究结果,该药在加速期患者中也有很好的疗效,25例可评价的患者中40%有血液学缓解,完全血液学缓解率16%,主要细胞遗传学缓解率为28%,完全细胞遗传学缓解率为16%。Giles等报告,在19例急变的CML患者中,13例AML患者主要缓解率和完全细胞遗传学缓解率均为8%,6例急性淋巴细胞性白血病患者完全血液学缓解和完全细胞遗传学缓解率分别是17%和33%。在15例Ph染色体阳性ALL患者中,27%的患者完全缓解,其中包括1例有微小残余病变的患者。该药的主要毒性反应也是骨髓抑制,血小板减少是急变期CML患者最常见的毒性反应,发生率63%,所有病例都为3/4级。25%的Ph+ALL患者发生血小板减少,3/4的病例均为3/4级。贫血和粒细胞减少在急变期CML和Ph+ALL中也很常见。Nilotinib对慢性期CML患者的细胞遗传学和分子效应也很明显,治疗3个月后,5例可评价的患者100%达到完全细胞遗传学缓解,而既往报道伊马替尼400 mg每日一次或两次的剂量,达到完全细胞遗传学缓解的比率分别为36%和55%。
在SM中的Ⅱ期研究
大多数SM患者肥大细胞增多的原因是由于KIT激酶中一个活化的氨基酸发生置换(D816V),这种突变使其对伊马替尼不敏感。Schatz等报告了他们用nilotinib治疗SM患者的Ⅱ期研究结果,24例患者中完全缓解率和不完全缓解率均为8%,疾病稳定33%,疾病进展17%。最常见的不良反应是头痛和疲乏,发生率大约50%,但仅有8%达到3/4级。
上述初步的研究结果提示,新一代酪氨酸激酶抑制剂nilotinib在伊马替尼耐药或不耐受的CML、Ph染色体阳性的ALL和系统性肥大细胞增多症患者中都有很好的疗效,且患者普遍可以耐受,值得进一步研究。, 百拇医药
Nilotinib治疗伊马替尼耐药的CML和Ph+ALL Tanaka等作了题为 “nilotinib在健康人以及对伊马替尼耐药或不耐受的CML和Ph+ALL患者中药物动力学”的Ⅰ期研究报告,这项研究为Ⅱ期研究提供了以下依据:(1)nilotinib 400 mg每日2次所达到的血药浓度超过了抑制BCR-ABL磷酸化所需的IC50。(2)避免在高脂饮食后服用nilotinib。(3)nilotinib不能与CYP3A4/5抑制剂同时使用,因为后者能使nilotinib的浓度提高3倍。(4)nilotinib对 CYP3A4/5有轻微抑制作用,当与CYP3A4/5的底物合用时应注意。依据令人鼓舞的Ⅰ期研究结果,nilotinib在伊马替尼耐药或不耐受的慢性期CML中的Ⅱ期研究结果也已发表,至中位随访期为185天时,患者完全血液学缓解率为69%,主要细胞遗传学缓解率为46%,完全细胞遗传学缓解率为32%。最常见的不良反应是头痛,但都没有达到3/4级。其他非血液学毒性反应为:瘙痒、乏力、皮疹等,仅少数达到3/4级。所有出现恶心的患者均未达到3/4级,25%的患者有腹泻,但仅有1%达到3/4级。最常见的3/4级毒性反应是骨髓抑制,22%的患者出现血小板减少,19%达到3/4级,16%出现粒细胞减少,且所有病例均达到3/4级,16%的患者有贫血,4%达到3/4级。
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Coutre等报告了nilotinib在加速期CML患者中的Ⅱ期研究结果,该药在加速期患者中也有很好的疗效,25例可评价的患者中40%有血液学缓解,完全血液学缓解率16%,主要细胞遗传学缓解率为28%,完全细胞遗传学缓解率为16%。Giles等报告,在19例急变的CML患者中,13例AML患者主要缓解率和完全细胞遗传学缓解率均为8%,6例急性淋巴细胞性白血病患者完全血液学缓解和完全细胞遗传学缓解率分别是17%和33%。在15例Ph染色体阳性ALL患者中,27%的患者完全缓解,其中包括1例有微小残余病变的患者。该药的主要毒性反应也是骨髓抑制,血小板减少是急变期CML患者最常见的毒性反应,发生率63%,所有病例都为3/4级。25%的Ph+ALL患者发生血小板减少,3/4的病例均为3/4级。贫血和粒细胞减少在急变期CML和Ph+ALL中也很常见。Nilotinib对慢性期CML患者的细胞遗传学和分子效应也很明显,治疗3个月后,5例可评价的患者100%达到完全细胞遗传学缓解,而既往报道伊马替尼400 mg每日一次或两次的剂量,达到完全细胞遗传学缓解的比率分别为36%和55%。
在SM中的Ⅱ期研究
大多数SM患者肥大细胞增多的原因是由于KIT激酶中一个活化的氨基酸发生置换(D816V),这种突变使其对伊马替尼不敏感。Schatz等报告了他们用nilotinib治疗SM患者的Ⅱ期研究结果,24例患者中完全缓解率和不完全缓解率均为8%,疾病稳定33%,疾病进展17%。最常见的不良反应是头痛和疲乏,发生率大约50%,但仅有8%达到3/4级。
上述初步的研究结果提示,新一代酪氨酸激酶抑制剂nilotinib在伊马替尼耐药或不耐受的CML、Ph染色体阳性的ALL和系统性肥大细胞增多症患者中都有很好的疗效,且患者普遍可以耐受,值得进一步研究。, 百拇医药