骨修复中的生长因子作用
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2006年9月11日
生长因子能促进细胞增殖、分化和细胞外基质合成，对骨折修复的启动、发展、调控及改建起重要作用。鉴于此，应用生长因子试图促进骨折愈合就是很自然的了，而生长因子动物实验和临床应用结果也表明，生长因子用于骨折延迟连接或骨不连的治疗确有良好效果。虽然有许多生长因子参与调节骨折愈合，但目前只对少数几种的作用有所了解，其中研究较多的是：
骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)
β转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)
, http://www.100md.com 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)。
也有称为：血小板源性生长因子
表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)
白细胞介素-1(IL-1)
肿瘤坏死因子(TNF)
干扰素-γ
这几种因子由炎症细胞、成骨细胞和软骨细胞合成，在骨折愈合的整个期间均有表达。
1.BMP
由动物骨提取的天然BMP是几种不同分子量蛋白质的混合物，其临床应用在80年代末就有报道。
, 百拇医药
Urist首先将BMP用于难愈性骨不连的治疗。
其后Johnson等将高度浓缩的人BMP(内含BMP-2、BMP-4和OP-1)复合非胶原蛋白和去抗原异体骨植入骨折部位，治疗28例骨不连与骨缺损，其中26例(93%)一次治愈，2例经再次手术植入BMP也治愈。另一组47例胫骨和股骨不连接，植入天然BMP后均达到骨愈合。
国内用天然牛BMP复合去抗原牛松质骨制成“重组合异种骨”，治疗骨不连和骨缺损，效果也很好。
天然BMP产量毕竟有限，应用重组DNA技术生产的BMP(如rhBMP)与天然提取物相比，具有产量大、纯度高的优点，为广泛应用于临床提供了实际可能。现已从牛骨分离出7种BMP，并已用重组DNA技术表达了相应的人BMP，其中BMP-2和BMP-7(成骨蛋白-1，OP-1)研究较为透彻，已有关于临床应用的报道。
, http://www.100md.com BMP-2：BMP-2参与骨髓中祖细胞向成骨细胞的分化，在离体条件下可诱导成骨细胞前体细胞向较为成熟的类成骨细胞分化，同时抑制其肌源性分化。复合脱钙基质载体之rhBMP-2可在大鼠体内诱导骨形成，而在小鼠，植入无载体之rhBMP-2也导致骨形成。rhBMP-2可诱导结构性骨形成修复大鼠股骨节段性缺损，修复效果取决于剂量大小，而加入骨髓则可达到100%的愈合率。
rhBMP-2复合胶原载体以外置植骨形式贴附于兔尺骨截骨部位，与单植入胶原载体及截骨后未予以处理之对照相比，X线和生物力学测试均显示植入rhBMP-2 后骨愈合明显加快；3w后rhBMP-2组7/10有骨性桥接，而对照则无；4w后其抗扭强度相当于对照6w后之强度。羊股骨2.5cm节段性缺损植入复合胶原载体之rhBMP-2获得大致相同的结果：1个月后即有新骨形成，4个月后去除内固定，此时断端间已有骨性连接，骨矿质含量与正常股骨相仿，1年后新皮质骨形成和髓腔再通接近完成。组织学研究表明，继软骨内骨化之后，完全按正常顺序发生塑形和改建，新骨形成完全是一个可以预测的过程。rhBMP-2用于脊椎融合术也取得良好效果：在狗外后侧横突融合模型，植入rhBMP-2后3个月即有坚固的大块融合，而自体骨移植8个月后也仅有些微融合。目前有很多单位在进行用rhBMP-2治疗骨折的临床研究，但结果都是初步的。据来自美国4个大创伤中心的报道，12例用髓内钉或外固定器固定的II、IIIA和IIIB度开放性胫骨骨折植入复合胶原载体之3.4mg或6.8mg rhBMP-2，9例(75%)一次性治愈，3例需二次植骨。术后2例出现抗BMP-2之抗体。用rhBMP-2复合胶原载体修复牙槽嵴缺损，所诱导的新骨量(高度、宽度)与自体骨移植相仿，便于安装义齿并承受功能载荷。rhBMP-2之安全性已通过检定，美国食品与药品管理局(FDA)批准rhBMP-2临床试用治疗胫骨骨折和缺血性骨坏死。
, 百拇医药
BMP-7(OP-1)：OP-1可刺激成骨细胞系细胞增殖和分化。在成骨细胞原代培养中加入OP-1可增加碱性磷酸酶、I型胶原和骨钙素合成，促进细胞外基质矿化。将复合胶原载体之rhOP-1植入大鼠皮下可引起一系列细胞反应，导致功能齐全的新骨形成。兔尺骨1.5cm缺损植入复合胶原载体之rhOP-1，8w后所有缺损均达到完全愈合；形成之新骨主要为板层骨，可见新生骨皮质和外观正常的骨髓成分；生物力学测试表明，其平均抗扭强度与正常骨相仿。在灵长类(非洲绿猴)尺骨和胫骨缺损模型，植入rhOP-1后的骨愈合率和愈合质量甚至优于自体骨移植。术后2～3w，缺损中出现分散的钙化组织岛，以后融合并改建为外观正常的骨桥接填充缺损；4～8w新骨改建基本完成；12w愈合的缺损显示致密的板层骨和少量编织骨，新皮质改建完善，髓腔中含具有功能的骨髓成分。rhOP-1用于狗外后侧脊椎融合模型，6w即产生稳定融合，融合块有很好的抗扭转稳定性，12w完全融合；而自体骨移植26w才发生完全融合，自体骨融合之抗扭强度在各个时点均不如OP-1。将rhOP-1涂布于人工假体表面，可在假体-骨界面间隙诱导大量新骨形成，加强金属假体与骨组织之结合。
, 百拇医药
关于rhOP-1的临床应用陆续有报道，特别是用于治疗棘手的胫骨骨折不连接，初步结果令人鼓舞。如一组122例124处胫骨骨折不连接，植入与牛胶原载体复合之OP-1或自体骨。初步结果表明，OP-1治疗骨不连的效果与自体骨相仿，但两种方法均未达到100%的治愈率。另一组97例胫骨骨折不连接，50例用OP-1治疗，47例行自体骨移植，结果OP-1之成功率为62%(31/50)，自体骨为66%(31/47)，但自体骨组骨髓炎之发生率较高。
生长因子为引起靶细胞的反应，需要有较长的作用时间，因此载体的选择很重要，BMP尤其如此。载体起支架作用，为BMP提供机械支持，构建适当的释放系统，避免生长因子的流失，也便于靶细胞附着。更重要的是，良好的载体可增强BMP的骨诱导作用。在小鼠肌袋实验中，1～2mg BMP是诱导骨组织形成的最低剂量，但将本无诱导成骨效应的0.5mg BMP复合去抗原松质骨(残留部分胶原基质)后，同样能诱导软骨和骨形成，并显示正常的分化过程。
2. TGF-β
, 百拇医药
使用外源性TGF-β的确可促进骨缺损修复。在兔颅骨缺损模型，给予外源性TGF-β促进了成骨细胞的征集和增殖，骨基质迅速沉积，骨改建正常进行；不给予TGF-β则缺损不能愈合。将TGF-β注入小鼠股骨骨膜下，可启动骨及软骨生成过程，骨膜下可见新生软骨和骨组织，存在膜内成骨及软骨内成骨两种成骨方式。大鼠骨膜下注射TGF-β也产生类似结果，增生组织中软骨/骨组织之比率与TGF-β剂量有关，较大剂量有利于软骨形成，TGF-β2促使软骨增生作用比TGF-β1强。天然人TGF-β可促进大鼠胫骨骨折的愈合，且呈剂量依赖关系，给予较大剂量(40ng)之TGF-β后，骨痂直径及断裂载荷均有增加。兔胫骨骨干截骨用钢板固定后，植入一渗压泵持续在骨折局部释放TGF-β，结果骨痂体积及抗弯强度均显著增加。狗桡骨缺损给予TGF-β(复合适当载体或通过渗压泵)也获得类似结果。一般来说，TGF-β促进骨愈合和再生的作用较BMP为弱，但因目前尚未做到TGF-β型别(TGF-β1～TGF-β5)选择、给药时间和释放方法的优化，故难以定论。
3. FGF
, 百拇医药
外源性bFGF可加速骨折愈合。在大鼠骨折模型中，给予外源性bFGF可刺激血管形成，骨痂体积和矿质含量增加，但如持续输注，则将延迟骨化的启动，提示bFGF在骨折修复的早期可能有刺激骨形成的作用。据推测，bFGF作用于骨诱导初期之一或数个环节，从征集炎症细胞和干细胞开始，以软骨形成告终，既然软骨数量增加，诱导后期骨形成量随之增加。将bFGF复合透明质酸酯注射于大鼠顶骨骨膜下，3d后骨膜显著增厚，7d后骨膜内有编织骨形成，14d骨形成量显著增加。在兔腓骨截骨模型，在骨折部位一次性注入复合透明质酸酯之bFGF(20～200ug)，与对照相比，骨痂和新骨体积增加，成骨细胞数量和活性增加，骨的机械强度也有所提高，整个过程按骨折愈合之正常顺序进行。应用复合载体之bFGF治疗兔股骨10mm缺损，也可改善缺损之愈合情况。给大鼠静注bFGF可刺激体内各部位骨骼成骨细胞增生和骨内膜新骨形成。已证明bFGF对成纤维细胞和前成骨细胞有强大促分裂作用，可增强细胞外基质的骨钙蛋白基因表达，但对已分化的成骨细胞作用不大。bFGF的骨诱导作用与剂量大小有关。在大鼠胫骨骨折模型，植入8～200ng可增加骨钙含量78%，而剂量增大至1900ng则反而抑制骨诱导，软骨细胞密度和骨化指数均有所降低。剂量甚大时移植骨中无新骨组织长入，而是被大量纤维组织穿透，这可能是由于高浓度bFGF对成纤维细胞的作用较其对成骨细胞前体细胞作用更强。还有证据表明，过量bFGF之所以抑制骨形成，是由于抑制成骨细胞中I型胶原基因的表达。
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在离体条件下，bFGF抑制骨细胞分化和基质合成；但将bFGF注入体内则不仅显著促进成骨性细胞的增生，而且增强其分化从而加速骨形成。其所以如此，是由于bFGF刺激了其它生长因子的分泌或增强其作用所致。有报道bFGF可增强成骨细胞中TGF-β的表达；bFGF在刺激骨内膜骨形成的同时增加骨内膜细胞中TGF-β的表达。可见，bFGF的作用至少部分是由TGF-β介导的。
bFGF还是强大的毛细血管增殖刺激剂，促使毛细血管向创伤区长入，为组织的修复提供营养。将重组bFGF与部分纯化的牛BMP悬液混合后注入小鼠肌肉，单独注射BMP和bFGF作为对照。21d后牛BMP/bFGF组及单纯牛BMP组均有新骨形成，但牛BMP/bFGF组钙含量是单纯牛BMP组的3倍，并有明显的血管增生现象。其所以如此，是bFGF促进了BMP诱发的需要血供的软骨内化骨。据此，应用含有血管增殖因子bFGF的骨诱导物，可能会促进某些血运不良的骨折愈合。
4. IGF
, 百拇医药
IGF-I既有局部作用，也有全身作用，对大鼠全身给予IGF-I可促进其颧弓5mm缺损之愈合；手术造成8mm全厚颅顶骨缺损，通过皮下渗压泵给予2mg IGF-I，14d后由缺损边缘长出皮质骨修复缺损，说明IGF-I可促进膜内骨缺损之修复。IGF-II是骨内含量最高的生长因子之一，其生物学作用与IGF-I大致相同。虽然IGF-II与IGF受体之亲和力较IGF-I为弱，对细胞的刺激作用也较弱，但因IGF-II在循环中之浓度较高，故可能对骨折愈合有一定作用。有报道外加磁场可刺激人成骨细胞样细胞培养和大鼠骨痂培养产生IGF-II。有用IGF-I治疗由生长激素受体缺陷引起的Laron侏儒症的报道，尚未见用于骨折治疗的临床研究。
5. PDGF
将PDGF注入小鼠颅顶骨上面可诱导新骨形成，还有促血管形成的作用。在兔胫骨截骨模型，一次注射PDGF增加了骨痂的密度和体积。组织学分析表明，截骨部位经PDGF处理后其成骨作用向前推进了一步，但生物力学测试并未显示骨强度有所提高。PDGF固然可诱导新骨形成，但因其刺激前列腺素合成而增加骨吸收，限制了其修复骨折的用途。重组PDGF可加速啮齿类伤口肉芽组织形成，临床上局部用于褥疮治疗初见成效。
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综上所述，骨折修复是一个复杂的过程，需要多种生长因子的参与和协调作用，如TGF-β就是FGF的调节物之一，bFGF与IGF也表现出协同作用。在骨折不连接的治疗中，单用某一种生长因子可能效果不明显，而联合应用数种生长因子则可能会有显效，上述并用BMP与bFGF异位成骨实验中钙含量增加和明显血管增生就是明证。PDGF、IGF-I和TGF-β单用均可使离体大鼠胚胎颅顶骨之基质沉积增加，并用此诸生长因子时其刺激作用大为加强。对微型猪皮质骨缺损联合应用PDGF和IGF-I显著增加了骨痂矿化组织面积、周径及其所占百分比，优于单用PDGF或IGF-I。另据报道，联合应用BMP和PDGF或BMP和bFGF修复骨缺损，其新骨生成量及骨愈合率显著增加。此外，将生长因子与蛋白酶抑制剂合用，因其阻止生长因子的降解，当可延长其作用时间从而提高治疗效果。, 百拇医药(胡蕴玉)
骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)
β转化生长因子(transforming growth factor β，TGF-β)
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)
胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)
, http://www.100md.com 血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)。
也有称为：血小板源性生长因子
表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)
白细胞介素-1(IL-1)
肿瘤坏死因子(TNF)
干扰素-γ
这几种因子由炎症细胞、成骨细胞和软骨细胞合成，在骨折愈合的整个期间均有表达。
1.BMP
由动物骨提取的天然BMP是几种不同分子量蛋白质的混合物，其临床应用在80年代末就有报道。
, 百拇医药
Urist首先将BMP用于难愈性骨不连的治疗。
其后Johnson等将高度浓缩的人BMP(内含BMP-2、BMP-4和OP-1)复合非胶原蛋白和去抗原异体骨植入骨折部位，治疗28例骨不连与骨缺损，其中26例(93%)一次治愈，2例经再次手术植入BMP也治愈。另一组47例胫骨和股骨不连接，植入天然BMP后均达到骨愈合。
国内用天然牛BMP复合去抗原牛松质骨制成“重组合异种骨”，治疗骨不连和骨缺损，效果也很好。
天然BMP产量毕竟有限，应用重组DNA技术生产的BMP(如rhBMP)与天然提取物相比，具有产量大、纯度高的优点，为广泛应用于临床提供了实际可能。现已从牛骨分离出7种BMP，并已用重组DNA技术表达了相应的人BMP，其中BMP-2和BMP-7(成骨蛋白-1，OP-1)研究较为透彻，已有关于临床应用的报道。
, http://www.100md.com BMP-2：BMP-2参与骨髓中祖细胞向成骨细胞的分化，在离体条件下可诱导成骨细胞前体细胞向较为成熟的类成骨细胞分化，同时抑制其肌源性分化。复合脱钙基质载体之rhBMP-2可在大鼠体内诱导骨形成，而在小鼠，植入无载体之rhBMP-2也导致骨形成。rhBMP-2可诱导结构性骨形成修复大鼠股骨节段性缺损，修复效果取决于剂量大小，而加入骨髓则可达到100%的愈合率。
rhBMP-2复合胶原载体以外置植骨形式贴附于兔尺骨截骨部位，与单植入胶原载体及截骨后未予以处理之对照相比，X线和生物力学测试均显示植入rhBMP-2 后骨愈合明显加快；3w后rhBMP-2组7/10有骨性桥接，而对照则无；4w后其抗扭强度相当于对照6w后之强度。羊股骨2.5cm节段性缺损植入复合胶原载体之rhBMP-2获得大致相同的结果：1个月后即有新骨形成，4个月后去除内固定，此时断端间已有骨性连接，骨矿质含量与正常股骨相仿，1年后新皮质骨形成和髓腔再通接近完成。组织学研究表明，继软骨内骨化之后，完全按正常顺序发生塑形和改建，新骨形成完全是一个可以预测的过程。rhBMP-2用于脊椎融合术也取得良好效果：在狗外后侧横突融合模型，植入rhBMP-2后3个月即有坚固的大块融合，而自体骨移植8个月后也仅有些微融合。目前有很多单位在进行用rhBMP-2治疗骨折的临床研究，但结果都是初步的。据来自美国4个大创伤中心的报道，12例用髓内钉或外固定器固定的II、IIIA和IIIB度开放性胫骨骨折植入复合胶原载体之3.4mg或6.8mg rhBMP-2，9例(75%)一次性治愈，3例需二次植骨。术后2例出现抗BMP-2之抗体。用rhBMP-2复合胶原载体修复牙槽嵴缺损，所诱导的新骨量(高度、宽度)与自体骨移植相仿，便于安装义齿并承受功能载荷。rhBMP-2之安全性已通过检定，美国食品与药品管理局(FDA)批准rhBMP-2临床试用治疗胫骨骨折和缺血性骨坏死。
, 百拇医药
BMP-7(OP-1)：OP-1可刺激成骨细胞系细胞增殖和分化。在成骨细胞原代培养中加入OP-1可增加碱性磷酸酶、I型胶原和骨钙素合成，促进细胞外基质矿化。将复合胶原载体之rhOP-1植入大鼠皮下可引起一系列细胞反应，导致功能齐全的新骨形成。兔尺骨1.5cm缺损植入复合胶原载体之rhOP-1，8w后所有缺损均达到完全愈合；形成之新骨主要为板层骨，可见新生骨皮质和外观正常的骨髓成分；生物力学测试表明，其平均抗扭强度与正常骨相仿。在灵长类(非洲绿猴)尺骨和胫骨缺损模型，植入rhOP-1后的骨愈合率和愈合质量甚至优于自体骨移植。术后2～3w，缺损中出现分散的钙化组织岛，以后融合并改建为外观正常的骨桥接填充缺损；4～8w新骨改建基本完成；12w愈合的缺损显示致密的板层骨和少量编织骨，新皮质改建完善，髓腔中含具有功能的骨髓成分。rhOP-1用于狗外后侧脊椎融合模型，6w即产生稳定融合，融合块有很好的抗扭转稳定性，12w完全融合；而自体骨移植26w才发生完全融合，自体骨融合之抗扭强度在各个时点均不如OP-1。将rhOP-1涂布于人工假体表面，可在假体-骨界面间隙诱导大量新骨形成，加强金属假体与骨组织之结合。
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关于rhOP-1的临床应用陆续有报道，特别是用于治疗棘手的胫骨骨折不连接，初步结果令人鼓舞。如一组122例124处胫骨骨折不连接，植入与牛胶原载体复合之OP-1或自体骨。初步结果表明，OP-1治疗骨不连的效果与自体骨相仿，但两种方法均未达到100%的治愈率。另一组97例胫骨骨折不连接，50例用OP-1治疗，47例行自体骨移植，结果OP-1之成功率为62%(31/50)，自体骨为66%(31/47)，但自体骨组骨髓炎之发生率较高。
生长因子为引起靶细胞的反应，需要有较长的作用时间，因此载体的选择很重要，BMP尤其如此。载体起支架作用，为BMP提供机械支持，构建适当的释放系统，避免生长因子的流失，也便于靶细胞附着。更重要的是，良好的载体可增强BMP的骨诱导作用。在小鼠肌袋实验中，1～2mg BMP是诱导骨组织形成的最低剂量，但将本无诱导成骨效应的0.5mg BMP复合去抗原松质骨(残留部分胶原基质)后，同样能诱导软骨和骨形成，并显示正常的分化过程。
2. TGF-β
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使用外源性TGF-β的确可促进骨缺损修复。在兔颅骨缺损模型，给予外源性TGF-β促进了成骨细胞的征集和增殖，骨基质迅速沉积，骨改建正常进行；不给予TGF-β则缺损不能愈合。将TGF-β注入小鼠股骨骨膜下，可启动骨及软骨生成过程，骨膜下可见新生软骨和骨组织，存在膜内成骨及软骨内成骨两种成骨方式。大鼠骨膜下注射TGF-β也产生类似结果，增生组织中软骨/骨组织之比率与TGF-β剂量有关，较大剂量有利于软骨形成，TGF-β2促使软骨增生作用比TGF-β1强。天然人TGF-β可促进大鼠胫骨骨折的愈合，且呈剂量依赖关系，给予较大剂量(40ng)之TGF-β后，骨痂直径及断裂载荷均有增加。兔胫骨骨干截骨用钢板固定后，植入一渗压泵持续在骨折局部释放TGF-β，结果骨痂体积及抗弯强度均显著增加。狗桡骨缺损给予TGF-β(复合适当载体或通过渗压泵)也获得类似结果。一般来说，TGF-β促进骨愈合和再生的作用较BMP为弱，但因目前尚未做到TGF-β型别(TGF-β1～TGF-β5)选择、给药时间和释放方法的优化，故难以定论。
3. FGF
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外源性bFGF可加速骨折愈合。在大鼠骨折模型中，给予外源性bFGF可刺激血管形成，骨痂体积和矿质含量增加，但如持续输注，则将延迟骨化的启动，提示bFGF在骨折修复的早期可能有刺激骨形成的作用。据推测，bFGF作用于骨诱导初期之一或数个环节，从征集炎症细胞和干细胞开始，以软骨形成告终，既然软骨数量增加，诱导后期骨形成量随之增加。将bFGF复合透明质酸酯注射于大鼠顶骨骨膜下，3d后骨膜显著增厚，7d后骨膜内有编织骨形成，14d骨形成量显著增加。在兔腓骨截骨模型，在骨折部位一次性注入复合透明质酸酯之bFGF(20～200ug)，与对照相比，骨痂和新骨体积增加，成骨细胞数量和活性增加，骨的机械强度也有所提高，整个过程按骨折愈合之正常顺序进行。应用复合载体之bFGF治疗兔股骨10mm缺损，也可改善缺损之愈合情况。给大鼠静注bFGF可刺激体内各部位骨骼成骨细胞增生和骨内膜新骨形成。已证明bFGF对成纤维细胞和前成骨细胞有强大促分裂作用，可增强细胞外基质的骨钙蛋白基因表达，但对已分化的成骨细胞作用不大。bFGF的骨诱导作用与剂量大小有关。在大鼠胫骨骨折模型，植入8～200ng可增加骨钙含量78%，而剂量增大至1900ng则反而抑制骨诱导，软骨细胞密度和骨化指数均有所降低。剂量甚大时移植骨中无新骨组织长入，而是被大量纤维组织穿透，这可能是由于高浓度bFGF对成纤维细胞的作用较其对成骨细胞前体细胞作用更强。还有证据表明，过量bFGF之所以抑制骨形成，是由于抑制成骨细胞中I型胶原基因的表达。
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在离体条件下，bFGF抑制骨细胞分化和基质合成；但将bFGF注入体内则不仅显著促进成骨性细胞的增生，而且增强其分化从而加速骨形成。其所以如此，是由于bFGF刺激了其它生长因子的分泌或增强其作用所致。有报道bFGF可增强成骨细胞中TGF-β的表达；bFGF在刺激骨内膜骨形成的同时增加骨内膜细胞中TGF-β的表达。可见，bFGF的作用至少部分是由TGF-β介导的。
bFGF还是强大的毛细血管增殖刺激剂，促使毛细血管向创伤区长入，为组织的修复提供营养。将重组bFGF与部分纯化的牛BMP悬液混合后注入小鼠肌肉，单独注射BMP和bFGF作为对照。21d后牛BMP/bFGF组及单纯牛BMP组均有新骨形成，但牛BMP/bFGF组钙含量是单纯牛BMP组的3倍，并有明显的血管增生现象。其所以如此，是bFGF促进了BMP诱发的需要血供的软骨内化骨。据此，应用含有血管增殖因子bFGF的骨诱导物，可能会促进某些血运不良的骨折愈合。
4. IGF
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IGF-I既有局部作用，也有全身作用，对大鼠全身给予IGF-I可促进其颧弓5mm缺损之愈合；手术造成8mm全厚颅顶骨缺损，通过皮下渗压泵给予2mg IGF-I，14d后由缺损边缘长出皮质骨修复缺损，说明IGF-I可促进膜内骨缺损之修复。IGF-II是骨内含量最高的生长因子之一，其生物学作用与IGF-I大致相同。虽然IGF-II与IGF受体之亲和力较IGF-I为弱，对细胞的刺激作用也较弱，但因IGF-II在循环中之浓度较高，故可能对骨折愈合有一定作用。有报道外加磁场可刺激人成骨细胞样细胞培养和大鼠骨痂培养产生IGF-II。有用IGF-I治疗由生长激素受体缺陷引起的Laron侏儒症的报道，尚未见用于骨折治疗的临床研究。
5. PDGF
将PDGF注入小鼠颅顶骨上面可诱导新骨形成，还有促血管形成的作用。在兔胫骨截骨模型，一次注射PDGF增加了骨痂的密度和体积。组织学分析表明，截骨部位经PDGF处理后其成骨作用向前推进了一步，但生物力学测试并未显示骨强度有所提高。PDGF固然可诱导新骨形成，但因其刺激前列腺素合成而增加骨吸收，限制了其修复骨折的用途。重组PDGF可加速啮齿类伤口肉芽组织形成，临床上局部用于褥疮治疗初见成效。
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综上所述，骨折修复是一个复杂的过程，需要多种生长因子的参与和协调作用，如TGF-β就是FGF的调节物之一，bFGF与IGF也表现出协同作用。在骨折不连接的治疗中，单用某一种生长因子可能效果不明显，而联合应用数种生长因子则可能会有显效，上述并用BMP与bFGF异位成骨实验中钙含量增加和明显血管增生就是明证。PDGF、IGF-I和TGF-β单用均可使离体大鼠胚胎颅顶骨之基质沉积增加，并用此诸生长因子时其刺激作用大为加强。对微型猪皮质骨缺损联合应用PDGF和IGF-I显著增加了骨痂矿化组织面积、周径及其所占百分比，优于单用PDGF或IGF-I。另据报道，联合应用BMP和PDGF或BMP和bFGF修复骨缺损，其新骨生成量及骨愈合率显著增加。此外，将生长因子与蛋白酶抑制剂合用，因其阻止生长因子的降解，当可延长其作用时间从而提高治疗效果。, 百拇医药(胡蕴玉)