孟鲁司特治疗哮喘作用的新发现
编者按 多年来,哮喘研究主要集中于气道的炎症改变,哮喘治疗主要为吸入性皮质激素(ICS)的抗炎治疗。但部分研究显示,一些哮喘病人并不能从ICS治疗中获益,是什么机制降低了这些病人使用ICS的疗效?2006年8月11日,在长沙召开的中华医学会第五次全国哮喘学术会议暨中国哮喘联盟第一次大会上,默沙东公司特别邀请了美国北卡罗来纳杜克大学Monica Kraft教授,在我国著名的呼吸病专家钟南山院士的主持下,与中国500多位哮喘领域专家共同探讨了白三烯在哮喘发病中的作用机制、白三烯受体拮抗剂孟鲁司特(顺尔宁)在哮喘治疗中的独特作用以及ICS疗效变异的机制。
白三烯是哮喘发病的重要机制之一
20世纪70年代晚期发现半胱氨酰白三烯(CysLT)是哮喘的重要介质。白三烯由炎症细胞如肥大细胞和嗜酸细胞等生成,在哮喘发病中有多方面生物学作用(图1):增加血管通透性和水肿形成;增加黏液生成,减弱黏膜纤毛转运;吸引炎症细胞(如嗜酸细胞)从血液迁移到气道并释放炎性介质,损伤气道上皮;直接引起支气管痉挛,刺激平滑肌细胞增殖。白三烯受体拮抗剂(LTRA)在哮喘病人中可以改善通气和减轻症状,进一步支持了白三烯在哮喘中的作用。
, 百拇医药
白三烯通过其受体发挥作用。平滑肌细胞、树突状细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞均有白三烯受体分布。免疫荧光检查显示,肺组织中无论是中央大气道还是外周小气道的平滑肌均有CysLT1受体的分布(图2)。
研究显示,持续性哮喘或哮喘急性发作病人即使已经接受大剂量ICS治疗(平均1444 μg和933 μg),其诱导痰标本的白三烯水平仍然显著高于正常对照者,表明哮喘病人的气道产生白三烯,并且不能被ICS抑制。因此,哮喘病人采用LTRA治疗具有科学依据,如作用于哮喘发病机制中两条重要的炎症通路之一;可治疗外周肺组织的病变;抗炎作用与ICS互补;同时治疗上下呼吸道,对过敏性鼻炎病人也有效;气道组织活检研究已经证实,在LTRA治疗后,组织中的嗜酸细胞数较治疗前显著下降。
药物疗效与靶受体基因多态性有关
药物基因组学研究已在临床开始应用。这种研究有助于我们筛选出药物疗效好的病人。β受体激动剂的安全性受到广泛关注。β受体激动剂的疗效与β受体第16位氨基酸的基因突变有关。在精氨酸/精氨酸(Arg/Arg)突变型病人中,常规使用β受体激动剂后晨间峰流速(PEF)没有改善,16周后反而下降,但停药后复升。而甘氨酸/甘氨酸(Gly/Gly)这种常见基因型病人在使用β受体激动剂后PEF持续改善。FEV1结果也显示,β受体激动剂治疗16周后,Gly/Gly基因型病人改善,而Arg/Arg基因型病人恶化,两者差异非常显著(图3)。症状评分的结果也如此。使用长效β受体激动剂沙美特罗治疗的病人也发现相似结果。通过基因型筛查,可以发现β受体激动剂治疗效果好和安全性高的病人。
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LTRA的疗效也与白三烯C4(LTC4)合酶启动子的基因多态性有关,在LTRA治疗后,A/C和C/C基因型的FEV1改善程度显著高于A/A基因型,而β受体激动剂治疗后疗效无显著差异。
ICS疗效变异的机制
我们在临床哮喘治疗中经常会遇到这种情况,一些病人使用ICS治疗可取得很好的效果,但另一些病人并非如此。慢性哮喘倍氯米松比较研究分析了FEV1变化的分布情况(图4)。大部分病人的FEV1百分数较基线改善,但有一部分病人发生恶化。在Szefler的研究中,ICS治疗后FEV1显著改善(增加≥15%)、中度改善(增加>5%而<15%)及改善不显著(≤5%)者各占三分之一左右。进一步分析显示,ICS治疗效果好的病人有以下特点:呼出气一氧化氮(NO)浓度高、痰嗜酸细胞>2%、沙丁胺醇支气管舒张试验FEV1改善>15%和哮喘病史<10年。
该研究显示,在采用ICS治疗时,就FEV1和PC20而言,病人存在很大的变异性;最大的FEV1效果发生在出现皮质醇抑制前;小至中等ICS剂量就可以取得接近最大的FEV1和PC20效果;大剂量ICS并不增加疗效但可显著增加全身不良反应。通过监测呼出气NO浓度来调整治疗,可以减少ICS的用量。
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是什么潜在机制使部分哮喘病人的ICS疗效下降呢?现在的研究大多集中在气道,认为气道炎症是哮喘的主要发病机制。但实际上,哮喘病人的肺组织也有病理改变,并且不同类型的哮喘病人其病理变化不同。我们在夜间哮喘(NA)和非夜间哮喘(NNA)的病人中研究了下午4点和早晨4点的气道和肺组织嗜酸细胞数。在下午4点的活检中,非夜间哮喘病人的气道和肺泡的嗜酸细胞数相同,夜间哮喘病人的气道几乎无嗜酸细胞,而肺泡中的嗜酸细胞数与夜间哮喘病人相似;在早晨4点的活检中,夜间哮喘和非夜间哮喘病人的气道都罕见嗜酸细胞,但肺泡中有大量嗜酸细胞,夜间哮喘者更为显著(图5)。无论是夜间哮喘还是非夜间哮喘,FEV1的下降与下午4点气道组织中的嗜酸细胞数不相关,而与肺泡组织中的嗜酸细胞数相关。Sutherland的研究显示,远端肺组织的嗜酸细胞数与胸腔气体容积相关。这些研究都表明,肺组织的嗜酸细胞与哮喘存在密切的关系。因此,ICS的剂型对哮喘的疗效有影响,即颗粒较小而在肺组织存积较多的ICS可以较大程度地同时显著降低大气道和外周肺组织的嗜酸细胞浸润。
LTRA在哮喘治疗中的作用
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LTRA的抗炎作用与ICS互补。虽然ICS有广泛的抗炎作用,但在体内对白三烯通路的作用很小。联合使用ICS和LTRA可以提供更广泛的抗炎和抗重塑作用。两药联用改善FEV1的效果优于两药单药使用时或安慰剂治疗时,而且联用LTRA可以减少ICS的用量。
LTRA对上下呼吸道同时有作用。哮喘患者经常伴有过敏性鼻炎,而过敏性鼻炎的发作可加重下呼吸道病情。使用LTRA后可以减少其他用药。孟鲁司特和抗组胺药都能显著减轻鼻部症状。
孟鲁司特是轻度哮喘病人的良好选择。该药对运动诱发的哮喘非常有效,一片药就可以同时治疗哮喘与过敏性鼻炎两种轻度疾病,给药的方便可以提高长期治疗的依从性,这一点优于吸入治疗。
儿童哮喘和婴儿喘鸣使用孟鲁司特安全和有效。现在已经有了2岁以上儿童安全性和疗效的数据。与成人相似,其疗效有科学理论基础:即肺和鼻灌洗液中半胱氨酰白三烯的水平升高,病毒感染可显著增加白三烯水平,有一级证据支持孟鲁司特对病毒感染后发生的喘鸣有效。另有研究显示,持续喘鸣婴儿肺中LTE4和LTB4的水平都显著高于无喘鸣婴儿。在已经使用ICS的病人中,加用孟鲁司特治疗可减少β受体激动剂的使用。
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孟鲁司特治疗作用的新发现
LTRA不仅能改善通气功能,而且能改善小气道功能。我们最近在19例平均FEV1为82%的轻度哮喘病人中进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉临床试验,评估了孟鲁司特对近端和远端肺功能的影响。每个治疗期为4周,有2周清洗期。该研究显示,孟鲁司特不仅使FEV1改善140 ml(P=0.008),而且使残气容积(RV)改善大约200 ml(P=0.043),并且RV的改善(气体陷闭减少)与晨起气短、喘鸣和胸闷症状的改善相关(r值为0.60~0.67,P=0.002~0.023),而FEV1没有这种相关性。
总之,白三烯是哮喘病理生理的重要介质。根据可靠的科学证据,孟鲁司特是治疗哮喘的一种重要药物。孟鲁司特可考虑作为轻度哮喘单药治疗的一线药物,或中重度哮喘ICS治疗时的联合用药。考虑到病人使用ICS的疗效存在很大变异性,我们必须重视ICS以外药物的治疗作用。, 百拇医药
白三烯是哮喘发病的重要机制之一
20世纪70年代晚期发现半胱氨酰白三烯(CysLT)是哮喘的重要介质。白三烯由炎症细胞如肥大细胞和嗜酸细胞等生成,在哮喘发病中有多方面生物学作用(图1):增加血管通透性和水肿形成;增加黏液生成,减弱黏膜纤毛转运;吸引炎症细胞(如嗜酸细胞)从血液迁移到气道并释放炎性介质,损伤气道上皮;直接引起支气管痉挛,刺激平滑肌细胞增殖。白三烯受体拮抗剂(LTRA)在哮喘病人中可以改善通气和减轻症状,进一步支持了白三烯在哮喘中的作用。
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白三烯通过其受体发挥作用。平滑肌细胞、树突状细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞均有白三烯受体分布。免疫荧光检查显示,肺组织中无论是中央大气道还是外周小气道的平滑肌均有CysLT1受体的分布(图2)。
研究显示,持续性哮喘或哮喘急性发作病人即使已经接受大剂量ICS治疗(平均1444 μg和933 μg),其诱导痰标本的白三烯水平仍然显著高于正常对照者,表明哮喘病人的气道产生白三烯,并且不能被ICS抑制。因此,哮喘病人采用LTRA治疗具有科学依据,如作用于哮喘发病机制中两条重要的炎症通路之一;可治疗外周肺组织的病变;抗炎作用与ICS互补;同时治疗上下呼吸道,对过敏性鼻炎病人也有效;气道组织活检研究已经证实,在LTRA治疗后,组织中的嗜酸细胞数较治疗前显著下降。
药物疗效与靶受体基因多态性有关
药物基因组学研究已在临床开始应用。这种研究有助于我们筛选出药物疗效好的病人。β受体激动剂的安全性受到广泛关注。β受体激动剂的疗效与β受体第16位氨基酸的基因突变有关。在精氨酸/精氨酸(Arg/Arg)突变型病人中,常规使用β受体激动剂后晨间峰流速(PEF)没有改善,16周后反而下降,但停药后复升。而甘氨酸/甘氨酸(Gly/Gly)这种常见基因型病人在使用β受体激动剂后PEF持续改善。FEV1结果也显示,β受体激动剂治疗16周后,Gly/Gly基因型病人改善,而Arg/Arg基因型病人恶化,两者差异非常显著(图3)。症状评分的结果也如此。使用长效β受体激动剂沙美特罗治疗的病人也发现相似结果。通过基因型筛查,可以发现β受体激动剂治疗效果好和安全性高的病人。
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LTRA的疗效也与白三烯C4(LTC4)合酶启动子的基因多态性有关,在LTRA治疗后,A/C和C/C基因型的FEV1改善程度显著高于A/A基因型,而β受体激动剂治疗后疗效无显著差异。
ICS疗效变异的机制
我们在临床哮喘治疗中经常会遇到这种情况,一些病人使用ICS治疗可取得很好的效果,但另一些病人并非如此。慢性哮喘倍氯米松比较研究分析了FEV1变化的分布情况(图4)。大部分病人的FEV1百分数较基线改善,但有一部分病人发生恶化。在Szefler的研究中,ICS治疗后FEV1显著改善(增加≥15%)、中度改善(增加>5%而<15%)及改善不显著(≤5%)者各占三分之一左右。进一步分析显示,ICS治疗效果好的病人有以下特点:呼出气一氧化氮(NO)浓度高、痰嗜酸细胞>2%、沙丁胺醇支气管舒张试验FEV1改善>15%和哮喘病史<10年。
该研究显示,在采用ICS治疗时,就FEV1和PC20而言,病人存在很大的变异性;最大的FEV1效果发生在出现皮质醇抑制前;小至中等ICS剂量就可以取得接近最大的FEV1和PC20效果;大剂量ICS并不增加疗效但可显著增加全身不良反应。通过监测呼出气NO浓度来调整治疗,可以减少ICS的用量。
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是什么潜在机制使部分哮喘病人的ICS疗效下降呢?现在的研究大多集中在气道,认为气道炎症是哮喘的主要发病机制。但实际上,哮喘病人的肺组织也有病理改变,并且不同类型的哮喘病人其病理变化不同。我们在夜间哮喘(NA)和非夜间哮喘(NNA)的病人中研究了下午4点和早晨4点的气道和肺组织嗜酸细胞数。在下午4点的活检中,非夜间哮喘病人的气道和肺泡的嗜酸细胞数相同,夜间哮喘病人的气道几乎无嗜酸细胞,而肺泡中的嗜酸细胞数与夜间哮喘病人相似;在早晨4点的活检中,夜间哮喘和非夜间哮喘病人的气道都罕见嗜酸细胞,但肺泡中有大量嗜酸细胞,夜间哮喘者更为显著(图5)。无论是夜间哮喘还是非夜间哮喘,FEV1的下降与下午4点气道组织中的嗜酸细胞数不相关,而与肺泡组织中的嗜酸细胞数相关。Sutherland的研究显示,远端肺组织的嗜酸细胞数与胸腔气体容积相关。这些研究都表明,肺组织的嗜酸细胞与哮喘存在密切的关系。因此,ICS的剂型对哮喘的疗效有影响,即颗粒较小而在肺组织存积较多的ICS可以较大程度地同时显著降低大气道和外周肺组织的嗜酸细胞浸润。
LTRA在哮喘治疗中的作用
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LTRA的抗炎作用与ICS互补。虽然ICS有广泛的抗炎作用,但在体内对白三烯通路的作用很小。联合使用ICS和LTRA可以提供更广泛的抗炎和抗重塑作用。两药联用改善FEV1的效果优于两药单药使用时或安慰剂治疗时,而且联用LTRA可以减少ICS的用量。
LTRA对上下呼吸道同时有作用。哮喘患者经常伴有过敏性鼻炎,而过敏性鼻炎的发作可加重下呼吸道病情。使用LTRA后可以减少其他用药。孟鲁司特和抗组胺药都能显著减轻鼻部症状。
孟鲁司特是轻度哮喘病人的良好选择。该药对运动诱发的哮喘非常有效,一片药就可以同时治疗哮喘与过敏性鼻炎两种轻度疾病,给药的方便可以提高长期治疗的依从性,这一点优于吸入治疗。
儿童哮喘和婴儿喘鸣使用孟鲁司特安全和有效。现在已经有了2岁以上儿童安全性和疗效的数据。与成人相似,其疗效有科学理论基础:即肺和鼻灌洗液中半胱氨酰白三烯的水平升高,病毒感染可显著增加白三烯水平,有一级证据支持孟鲁司特对病毒感染后发生的喘鸣有效。另有研究显示,持续喘鸣婴儿肺中LTE4和LTB4的水平都显著高于无喘鸣婴儿。在已经使用ICS的病人中,加用孟鲁司特治疗可减少β受体激动剂的使用。
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孟鲁司特治疗作用的新发现
LTRA不仅能改善通气功能,而且能改善小气道功能。我们最近在19例平均FEV1为82%的轻度哮喘病人中进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉临床试验,评估了孟鲁司特对近端和远端肺功能的影响。每个治疗期为4周,有2周清洗期。该研究显示,孟鲁司特不仅使FEV1改善140 ml(P=0.008),而且使残气容积(RV)改善大约200 ml(P=0.043),并且RV的改善(气体陷闭减少)与晨起气短、喘鸣和胸闷症状的改善相关(r值为0.60~0.67,P=0.002~0.023),而FEV1没有这种相关性。
总之,白三烯是哮喘病理生理的重要介质。根据可靠的科学证据,孟鲁司特是治疗哮喘的一种重要药物。孟鲁司特可考虑作为轻度哮喘单药治疗的一线药物,或中重度哮喘ICS治疗时的联合用药。考虑到病人使用ICS的疗效存在很大变异性,我们必须重视ICS以外药物的治疗作用。, 百拇医药