肾脏疾病时交感神经状态及其临床意义
2006年亚太心脏论坛于7月1日在澳大利亚悉尼市召开,会议着重探讨了心力衰竭和高血压的治疗进展。在此次会议上,著名专家组织了一系列讨论,来自亚洲和大洋洲的400多位代表莅临会议现场,在专家代表的积极参与下,论坛获得了圆满成功。本次会议特邀复旦大学华山医院林善锬教授向与会者作“肾脏疾病时交感神经状态及其临床意义”专题报告。
临床疾病具有持续进展性是众所周知的,导致各种不同肾脏功能损害的慢性肾脏疾病(CKD)如果处理不当,最终将发生肾脏功能完全毁损(ESRD),从而需要透析或移植。目前各种不同程度的CKD病例数越来越多,在美国估计血肌酐大于1.5 mg/dl的CKD总数高达1300万人;在我国,虽然尚未有全国范围统计调查实际数字,但根据部分地区抽样调查,估计CKD患病率至少约占人口的7%~8%以上。根据美国2005年统计,血液净化人数达38.4万人,我国估计正在接受透析的人数约8~10万。今后随着经济条件的改善以及由高血压或糖尿病所致的CKD比例越来越多,ESRD人数将会更多。因此,预防CKD的发生以及延缓已发生CKD病情进展和发展,显然是所有肾科医师面临的共同挑战。
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造成CKD进展的众多因素中以高血压最为重要。多项临床试验均表明,CKD的病情进展与血压的高低有直接线性关系。因此,严格而良好地控制血压已成为控制CKD进展的首要目标。参与CKD高血压发生的许多机制例如肾素血管紧张素系统过度兴奋,各种代谢所致血管病变以及肾脏功能失常水钠潴留所致的容量过多等等,历来都有很深入的研究。然而,正如Campase所指出的,在肾实质疾病中,交感神经过度兴奋进而参与高血压发生的重要机制尚未得到重视,因此针对这一特殊机制进行深入了解并加以干预,显然是治疗CKD的一个重要方向。
一、肾脏疾病时交感神经兴奋状态
绝大多数肾脏疾病特别伴有高血压情况下交感神经活性过高,比较明确的有(图1):糖尿病肾病、伴高血压的肾病综合征、多囊肾合并高血压伴肾脏损害、血液透析、肾移植接受环孢素A或FK506治疗、急进性肾炎、肾动脉狭窄、严重狼疮性肾炎以及代谢综合征伴高血压等等。一组由肾炎所致肾病综合征伴高血压患者,血去甲肾上腺素水平较无高血压同等肾功能的肾病综合征者高1倍;另一组通过测定肌肉交感神经活力(MSNA)与心脏交感活力以及肾脏交感神经活力发现,凡有高血压的多囊肾者MSNA较无高血压者高1倍。应用同样指标,有人在一组代谢综合征者中发现,MSNA的活力比原发性高血压者高,而且MSNA的频度与胰岛素抵抗指标相平行,提示了二者之间的相互关系。ESRD血透病例MSNA极其活跃,但当双侧肾脏切除以后MSNA明显下降时,血压也随之下降;在肾移植后即使肾脏功能正常病例,应用环孢素A或FK506时,MSNA也明显增高,应用西罗莫司后情况好转提示神经钙调蛋白在其中起作用。
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二、肾脏疾病时交感过度兴奋的机制
上述ESRD血透病例MSNA活跃,双肾切除以后明显好转,显示刺激来自肾脏。现已知肾内存在机械及化学两种感受器,当透析时由于压力以及化学成份改变,该两种感受器受体被激活,从而引起肾脏传入神经冲动,之后由背脊对侧的神经纤维传入下丘脑,激起去甲肾上腺素(NE)释放过多。有人在5/6肾切除大鼠中检测到下丘脑NE含量降至正常,证实了肾源性原因的确切性。
直接脑室注射血管紧张素Ⅱ后,可以观察到血压上升;同样实验中,如果同时注射超氧化合物歧化酶刺激剂(可促使超氧化合物去除),上述注射血管紧张素Ⅱ的作用明显减轻,由此提示,在由肾脏传递来的可以引起去视丘交感过度冲动机制中,血管紧张素及超氧化合物为调节其反应强度的另一机制;注射白介素1B,也可减轻上述反应,证明它也参与调节的作用。在CKD时严重贫血,过多的趋炎因子以及血管造瘘所致外周阻力下降等等,可能也都参与了交感神经过度兴奋的机制。
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三、交感神经过度兴奋对肾脏造成的后果
直接刺激肾脏交感神经,可以导致血压上升、肾血浆流量下降,肾脏水钠潴留明显以及肾素血管紧张素高度活跃(图2)。动物试验中持续刺激肾脏交感神经,应用免疫组化方法可观察到肾组织中有大量氧化反应物质积聚,巨噬细胞聚积并分泌大量趋炎性介质,肾组织许多部位中可观察到有T淋巴细胞浸润以及血管紧张素受体上调等等。有人在5/6肾切除大鼠中使用交感神经阻滞剂莫索尼定并且将血压控制在与不用药的同样程度肾大部切除大鼠。经过12周观察发现,尽管两组血压都较正常大鼠高,但莫索尼定治疗组无论蛋白尿、肾小球硬化指数、小管间质纤维化指数等都较不用莫索尼定组轻。由于明确了交感神经过度兴奋,即使在不干预血压的背景下,肾脏损害依然加重。
交感神经过度兴奋的后果在肾脏病中除直接影响肾脏外,还对肾脏病时心血管病变有重要加剧作用。有人对两组CKD病人依据血NE大于或小于5.75 mmol/L观察生存情况,结果在随后4年的随访中发现,凡NE水平较高者,生存率远低于NE水平相对较低者。进一步分析证明,在上述死亡原因中,绝大多数是由于心血管病因而死亡。因此阻断过高的交感神经状态,在CKD治疗中,不仅与肾脏疾病本身有直接关系,还与肾脏疾病致死的最重要原因——心血管并发症直接相关,因此值得我们重视。
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四、交感神经阻断与卡维地洛
交感神经兴奋后通过α(α1、α2)和β(β1、β2)两大类受体对全身多个器官和系统起十分复杂作用,包括血压调节、支气管平滑肌舒张、心脏兴奋及输出情况改变、肾脏灌注及对水、钠调节以及免疫反应调节、胰岛素作用、血脂代谢改变等等十分复杂作用(图3)。在临床中阻断α、β受体,可改变交感神经兴奋状态。最早出现的第一代非选择性β受体阻滞剂,可以降低血压、减慢心率,但由于β2受体的阻断,可以诱发支气管哮喘,因此现今临床大多已不采用。第二代β受体阻滞剂同样也带来一些不良后果,例如心率减慢、心输出量下降、肾血浆流量下降等等,同时对于已有胰岛素代谢障碍病例,由于该受体激活被阻断,葡萄糖从细胞外进入细胞内减少,可使糖尿病加重。
卡维地洛(达利全)为第三代β受体阻滞剂,它不仅阻断β1、β2受体,同时还具有阻断α1受体的功能。由于上述特点,克服了β1受体阻断所致对心、肾以及糖、脂代谢的不良效应,同时具有良好的降低收缩压且不影响心搏出量的优势。
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在一项治疗45例合并高血压的糖尿病患者的研究中,治疗24周后,与22例阿替洛尔组患者相比,达利全治疗组(23例)胰岛素敏感指数上升,空腹血糖水平下降,糖化血红蛋白浓度也下降,显示出满意的代谢改善效果。在另一项对比达利全与卡托普利对高血压病人治疗的研究中发现,达利全降低总胆固醇、提高高密度脂蛋白胆固醇,降低低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯的作用,均可与卡托普利相媲美。
GEMINI试验是观察对比达利全(498例)与酒石酸美托洛尔(737例)治疗高血压的大型临床试验。结果显示,达利全组治疗5个月后尿白蛋白/肌酐比值明显下降,而美托洛尔组无改变,显示了达利全减少微量白蛋白尿的特殊作用,尤其适合CKD 合并高血压患者使用。达利全的降压作用甚为理想,口服达利全8周时,同4周时相比,收缩压、舒张压分别下降6 mmHg、10 mmHg(图4),达利全作用时间持久,对昼夜血压都有降压作用,符合现代降压药物的要求。
图1 伴交感神经兴奋的肾脏疾病
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◆肾炎伴高血压
◆多囊肾伴高血压
◆糖尿病伴高血压
◆代谢综合征伴高血压
◆先兆子痫
◆急进性肾炎
◆狼疮性肾炎
◆血液透析
◆应用环孢素A与FK506
◆动静脉瘘
◆肾血管狭窄
◆严重贫血
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◆其他
图2 交感神经过度兴奋对肾脏的后果
?誗引起高血压及心血管并发症
?誗肾素血管紧张素系统活化
?誗肾水钠潴留
?誗趋炎介质产生
?誗促进肾小球硬化、小管间质纤维化
?誗蛋白尿
?誗胰岛素抵抗
图3 阻断α和β受体对高血压患者的益处
☆收缩压及周围血管阻力下降
☆心搏量正常或增加
☆对血脂指标不变或改善
☆对胰岛素抵抗无影响
☆肾灌注及GFR正常或略上升, 百拇医药
临床疾病具有持续进展性是众所周知的,导致各种不同肾脏功能损害的慢性肾脏疾病(CKD)如果处理不当,最终将发生肾脏功能完全毁损(ESRD),从而需要透析或移植。目前各种不同程度的CKD病例数越来越多,在美国估计血肌酐大于1.5 mg/dl的CKD总数高达1300万人;在我国,虽然尚未有全国范围统计调查实际数字,但根据部分地区抽样调查,估计CKD患病率至少约占人口的7%~8%以上。根据美国2005年统计,血液净化人数达38.4万人,我国估计正在接受透析的人数约8~10万。今后随着经济条件的改善以及由高血压或糖尿病所致的CKD比例越来越多,ESRD人数将会更多。因此,预防CKD的发生以及延缓已发生CKD病情进展和发展,显然是所有肾科医师面临的共同挑战。
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造成CKD进展的众多因素中以高血压最为重要。多项临床试验均表明,CKD的病情进展与血压的高低有直接线性关系。因此,严格而良好地控制血压已成为控制CKD进展的首要目标。参与CKD高血压发生的许多机制例如肾素血管紧张素系统过度兴奋,各种代谢所致血管病变以及肾脏功能失常水钠潴留所致的容量过多等等,历来都有很深入的研究。然而,正如Campase所指出的,在肾实质疾病中,交感神经过度兴奋进而参与高血压发生的重要机制尚未得到重视,因此针对这一特殊机制进行深入了解并加以干预,显然是治疗CKD的一个重要方向。
一、肾脏疾病时交感神经兴奋状态
绝大多数肾脏疾病特别伴有高血压情况下交感神经活性过高,比较明确的有(图1):糖尿病肾病、伴高血压的肾病综合征、多囊肾合并高血压伴肾脏损害、血液透析、肾移植接受环孢素A或FK506治疗、急进性肾炎、肾动脉狭窄、严重狼疮性肾炎以及代谢综合征伴高血压等等。一组由肾炎所致肾病综合征伴高血压患者,血去甲肾上腺素水平较无高血压同等肾功能的肾病综合征者高1倍;另一组通过测定肌肉交感神经活力(MSNA)与心脏交感活力以及肾脏交感神经活力发现,凡有高血压的多囊肾者MSNA较无高血压者高1倍。应用同样指标,有人在一组代谢综合征者中发现,MSNA的活力比原发性高血压者高,而且MSNA的频度与胰岛素抵抗指标相平行,提示了二者之间的相互关系。ESRD血透病例MSNA极其活跃,但当双侧肾脏切除以后MSNA明显下降时,血压也随之下降;在肾移植后即使肾脏功能正常病例,应用环孢素A或FK506时,MSNA也明显增高,应用西罗莫司后情况好转提示神经钙调蛋白在其中起作用。
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二、肾脏疾病时交感过度兴奋的机制
上述ESRD血透病例MSNA活跃,双肾切除以后明显好转,显示刺激来自肾脏。现已知肾内存在机械及化学两种感受器,当透析时由于压力以及化学成份改变,该两种感受器受体被激活,从而引起肾脏传入神经冲动,之后由背脊对侧的神经纤维传入下丘脑,激起去甲肾上腺素(NE)释放过多。有人在5/6肾切除大鼠中检测到下丘脑NE含量降至正常,证实了肾源性原因的确切性。
直接脑室注射血管紧张素Ⅱ后,可以观察到血压上升;同样实验中,如果同时注射超氧化合物歧化酶刺激剂(可促使超氧化合物去除),上述注射血管紧张素Ⅱ的作用明显减轻,由此提示,在由肾脏传递来的可以引起去视丘交感过度冲动机制中,血管紧张素及超氧化合物为调节其反应强度的另一机制;注射白介素1B,也可减轻上述反应,证明它也参与调节的作用。在CKD时严重贫血,过多的趋炎因子以及血管造瘘所致外周阻力下降等等,可能也都参与了交感神经过度兴奋的机制。
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三、交感神经过度兴奋对肾脏造成的后果
直接刺激肾脏交感神经,可以导致血压上升、肾血浆流量下降,肾脏水钠潴留明显以及肾素血管紧张素高度活跃(图2)。动物试验中持续刺激肾脏交感神经,应用免疫组化方法可观察到肾组织中有大量氧化反应物质积聚,巨噬细胞聚积并分泌大量趋炎性介质,肾组织许多部位中可观察到有T淋巴细胞浸润以及血管紧张素受体上调等等。有人在5/6肾切除大鼠中使用交感神经阻滞剂莫索尼定并且将血压控制在与不用药的同样程度肾大部切除大鼠。经过12周观察发现,尽管两组血压都较正常大鼠高,但莫索尼定治疗组无论蛋白尿、肾小球硬化指数、小管间质纤维化指数等都较不用莫索尼定组轻。由于明确了交感神经过度兴奋,即使在不干预血压的背景下,肾脏损害依然加重。
交感神经过度兴奋的后果在肾脏病中除直接影响肾脏外,还对肾脏病时心血管病变有重要加剧作用。有人对两组CKD病人依据血NE大于或小于5.75 mmol/L观察生存情况,结果在随后4年的随访中发现,凡NE水平较高者,生存率远低于NE水平相对较低者。进一步分析证明,在上述死亡原因中,绝大多数是由于心血管病因而死亡。因此阻断过高的交感神经状态,在CKD治疗中,不仅与肾脏疾病本身有直接关系,还与肾脏疾病致死的最重要原因——心血管并发症直接相关,因此值得我们重视。
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四、交感神经阻断与卡维地洛
交感神经兴奋后通过α(α1、α2)和β(β1、β2)两大类受体对全身多个器官和系统起十分复杂作用,包括血压调节、支气管平滑肌舒张、心脏兴奋及输出情况改变、肾脏灌注及对水、钠调节以及免疫反应调节、胰岛素作用、血脂代谢改变等等十分复杂作用(图3)。在临床中阻断α、β受体,可改变交感神经兴奋状态。最早出现的第一代非选择性β受体阻滞剂,可以降低血压、减慢心率,但由于β2受体的阻断,可以诱发支气管哮喘,因此现今临床大多已不采用。第二代β受体阻滞剂同样也带来一些不良后果,例如心率减慢、心输出量下降、肾血浆流量下降等等,同时对于已有胰岛素代谢障碍病例,由于该受体激活被阻断,葡萄糖从细胞外进入细胞内减少,可使糖尿病加重。
卡维地洛(达利全)为第三代β受体阻滞剂,它不仅阻断β1、β2受体,同时还具有阻断α1受体的功能。由于上述特点,克服了β1受体阻断所致对心、肾以及糖、脂代谢的不良效应,同时具有良好的降低收缩压且不影响心搏出量的优势。
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在一项治疗45例合并高血压的糖尿病患者的研究中,治疗24周后,与22例阿替洛尔组患者相比,达利全治疗组(23例)胰岛素敏感指数上升,空腹血糖水平下降,糖化血红蛋白浓度也下降,显示出满意的代谢改善效果。在另一项对比达利全与卡托普利对高血压病人治疗的研究中发现,达利全降低总胆固醇、提高高密度脂蛋白胆固醇,降低低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯的作用,均可与卡托普利相媲美。
GEMINI试验是观察对比达利全(498例)与酒石酸美托洛尔(737例)治疗高血压的大型临床试验。结果显示,达利全组治疗5个月后尿白蛋白/肌酐比值明显下降,而美托洛尔组无改变,显示了达利全减少微量白蛋白尿的特殊作用,尤其适合CKD 合并高血压患者使用。达利全的降压作用甚为理想,口服达利全8周时,同4周时相比,收缩压、舒张压分别下降6 mmHg、10 mmHg(图4),达利全作用时间持久,对昼夜血压都有降压作用,符合现代降压药物的要求。
图1 伴交感神经兴奋的肾脏疾病
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◆肾炎伴高血压
◆多囊肾伴高血压
◆糖尿病伴高血压
◆代谢综合征伴高血压
◆先兆子痫
◆急进性肾炎
◆狼疮性肾炎
◆血液透析
◆应用环孢素A与FK506
◆动静脉瘘
◆肾血管狭窄
◆严重贫血
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◆其他
图2 交感神经过度兴奋对肾脏的后果
?誗引起高血压及心血管并发症
?誗肾素血管紧张素系统活化
?誗肾水钠潴留
?誗趋炎介质产生
?誗促进肾小球硬化、小管间质纤维化
?誗蛋白尿
?誗胰岛素抵抗
图3 阻断α和β受体对高血压患者的益处
☆收缩压及周围血管阻力下降
☆心搏量正常或增加
☆对血脂指标不变或改善
☆对胰岛素抵抗无影响
☆肾灌注及GFR正常或略上升, 百拇医药