海洛因肾病
病历摘要
患者,男性,26岁,因“水肿、大量蛋白尿3月余”于2002年4月3日收入解放军肾脏病研究所。
患者于2001年12月20日在戒毒所戒毒时,患上呼吸道感染发热后,出现双手、眼睑晨起时水肿,尿量减少,纳差,至当地医院住院,尿检示蛋白+++,隐血+,给予呋塞米、抗感染(具体不详)治疗半个月无效,水肿渐加重。
2002年2月1日,复查血清白蛋白17 g/L,血清尿素氮10.3 mmol/L,肌酐正常,胆固醇 8.66 μmol/L,甘油三酯 2.32 mmol/L,24小时尿蛋白定量 3.66 g/1100ml,临床诊断为“肾病综合征”,给予黄芪、胸腺肽、呋塞米、安体舒通等治疗1个半月后,患者水肿减轻,尿量1800 ml/日,复查尿蛋白+,隐血+。尿蛋白好转2天后,水肿再次加重,尿检示蛋白+++,隐血+,腰痛明显,伴腹胀、纳差。患者病程中无肉眼血尿,夜尿增多和高血压,无不规则发热、皮疹、腹痛、黑便、脱发、口腔溃疡。患者在起病后体重约增加20 kg,精神、食欲、睡眠差。
, 百拇医药
既往史 患者既往吸食和静脉注射毒品(主要成分为海洛因)7年,开始为少量吸食,后逐渐增加吸入量,3年前因毒瘾加大改为静脉注射。期间曾戒毒数次未果,于2001年12月成功戒毒后未再吸毒。1997年曾患“消化道溃疡”,服用抑酸药后好转。2002年1月检查发现血清丙肝病毒(HCV)抗体IgG阳性。否认结核、高血压、糖尿病史,无手术、外伤史,无食物、药物过敏史,预防接种随社会进行。否认输血史。
个人史 吸烟760支/年,饮白酒,250 ml/日,共12年。
家族史 父亲早年死于肝癌,母亲健在,曾患“急性肾炎”,一姐姐体健。
体格检查
体温37℃,脉搏81次/分,呼吸16次/分,血压135/91 mmHg。慢性病容,全身重度凹陷性水肿,心肺未闻及异常。腹平软,上腹中部及右侧压痛,无反跳痛,Murphy征(+),腹部未及异常包块,肝、脾肋下未及,肝区叩击痛(+),肾区无叩痛,移动性浊音(-)。四肢水肿,关节无畸形,无肿胀、压痛,活动自如,四肢肌力、肌张力正常。
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实验室检查
尿液检查:尿量750~2300 ml/24h,尿蛋白定量11.14 g/24h(正常值≤0.4 g/24h),尿沉渣红细胞计数42万,多形型;尿补体C3>32 mg/L(正常值≤2.76 mg/L),尿α2巨球蛋白2.29 mg/L。肾小管功能:尿N-乙酰β氨基转移酶98.4 U/g·Cr(正常值≤16.5 U/g·Cr),13小时禁水尿渗透压704 mOsm/Kg·H2O(正常值≥800 mOsm/Kg·H2O),尿糖阴性。
血液检查:白细胞8900/μl,N 75%,L 21%,血红蛋白12.5 g/dl,血小板25.2万/μl;外周血淋巴细胞亚群CD4 773个/μl,CD8 855个/μl,CD4/CD8 0.9。白蛋白14.6 g/L,球蛋白21.8 g/L,尿素氮38.92 mg/dl,血肌酐1.39 mg/dl,血尿酸258 μmol/L,Ca2+1.6 mmol/L, P3+ 1.31 mmol/L,K+ 4.9 mmol/L,Na+ 139 mmol/L,Cl- 110 mmol/L,二氧化碳总量16 mmol/L。总胆固醇9.51 mmol/L,甘油三酯2.36 mmol/L。免疫学检查:IgG 2.47 g/L,IgA 2.02 g/L,IgM 2.06 g/L,C3 0.99 g/L,C4 0.25 g/L,C反应蛋白(CRP)<3.1 mg/L,抗链球菌溶血素O<47 IU/ml,抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原多肽抗体阴性。传染病4项:HCV IgG阳性,HIV IgG阴性;乙肝5项:HBsAg阳性,余阴性;HCV RNA阳性。
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辅助检查
双肾B超:左肾/右肾106 mm×52 mm×51 mm /104 mm×50 mm×49 mm,结构正常。胸片:两侧胸腔积液。心电图、腹部B超及眼底正常。胃镜及病理:慢性浅表性胃炎,幽门螺杆菌阴性。
肾活检病理
光镜:14个肾小球,3个球性废弃,废弃球囊内尚见纤维素性渗出物。2个球见顶部病变,病变处节段袢扭曲、皱缩,邻近袢内皮细胞成对及泡沫细胞,单个核细胞,周围脏层上皮细胞肿胀、增生,胞浆内见大空泡形成(图1),其他球脏层上皮细胞亦肿胀,节段系膜区增宽,系膜细胞、基质略增殖,包曼氏囊壁节段增厚。PASM-Masson染色阴性。小管-间质急性病变轻度,小管上皮浊肿变性,较多细小空泡,灶性小管上皮细胞刷状缘脱落,管腔内见蛋白管型,未见小管囊样扩张。髓质区小管数量减少,小灶性小管萎缩,基膜增厚,髓质间质区略增宽、纤维化,小灶性细胞浸润。小动脉内渗。
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免疫荧光:IgG+、IgA+、IgM++,弥漫分布,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢;C3、C4、C1q阴性。
电镜:3个肾小球,1个球性硬化。足细胞病变广泛,胞浆微绒毛化明显,胞浆内见较多空泡形成,部分胞浆变淡,细胞器减少,足突广泛性融合、扁平化,未融合的足突间隙变窄,偶见足突从肾小球基底膜剥离。其中1个肾小球见节段基膜扭曲、增厚、塌陷,邻近袢内皮细胞增殖(图2)。
初步诊断:局灶节段性肾小球硬化症
诊断分析
患者的临床特点:①青年男性,临床表现为高度水肿,大量蛋白尿,严重低蛋白血症及高脂血症,无肉眼血尿、贫血、高血压表现;②肾组织形态改变为局灶节段性肾小球硬化;③曾经有吸食及静脉使用海洛因史7年,在戒毒期间起病,但HIV抗体阴性。根据以上特点,诊断考虑为局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)。
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患者HCV抗体IgG及HCV-DNA阳性,乙肝标志物仅HBsAg阳性,余阴性,血清转氨酶正常,临床上无肝炎活动表现。丙肝相关性肾病多表现为冷球蛋白血症,肾组织形态学在成人以膜增生性肾炎为主要表现,儿童以膜性肾病常见,免疫荧光可见肝炎相关抗原或抗体的沉积,电镜下可见电子致密物在系膜区及内皮下沉积,与该患者病理不相符,故不考虑肝炎相关性肾病。
我们注意到该患者有吸毒史,而吸毒患者常合并HIV感染引起的HIV相关肾病(HIVAN),病理上亦表现为FSGS,以塌陷型多见,30%~40%的病例伴小管囊样扩张。该患者HIV抗体阴性,虽然病理上表现为FSGS,但非塌陷型,而是细胞型(D’Agati分型标准),且无小管微囊样扩张,故不考虑HIV相关的FSGS。患者亦无肥胖及肾病家族史,初步诊断为特发性FSGS,尚未考虑到与吸食海洛因相关。
排除以上原因后,我们诊断该例患者为特发性FSGS,给予双倍剂量雷公藤多甙(120 mg/d)治疗1个月后改为单倍剂量治疗,同时辅以血管紧张素转换酶抑制剂及大黄酸保肾治疗。患者在2002年4月入院时查尿蛋白11.14 g/24h,血清白蛋白14.6 g/L,血清肌酐1.39 mg/dl,至2003年12月,尿蛋白降至1.29 g/24h,血清白蛋白升至24.7 g/L,肾功能恢复正常,血清肌酐0.8 mg/dl。继续维持上述治疗至2004年11月,复查尿蛋白0.5 g/24h,肾功能维持稳定。2005年5月患者复查尿检完全阴性而停用雷公藤多甙。长期随访尿蛋白持续阴性,血清白蛋白水平正常,肾功能完全正常。
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一般而言,FSGS患者中,出现大量蛋白尿者预后较差,而该患者经雷公藤多甙治疗后尿蛋白完全转阴,且持续缓解。这种尿蛋白完全缓解是雷公藤多甙所致还是由其他因素所致,我们回顾分析了该患者的病史特点。患者有明确吸食海洛因史7年,在戒毒期间出现肾病综合征,并在戒毒后3年尿蛋白完全转阴。根据文献报道,吸毒者在戒毒后肾病综合征可完全缓解,据此,我们最终诊断该例患者为海洛因相关肾病(HAN)引起的FSGS。
目前该患者仍在随访中,病情稳定,尿检持续阴性。
讨 论
FSGS的病因有多种,除以上提到的HIVAN,反流性肾病也可致FSGS,通常伴有反复尿路感染、高血压、夜尿及多尿。肥胖相关性肾病在病理上除了可表现为肾小球体积增大外,还可表现为FSGS,通常为肾小球高灌注、高滤过的结果。另外,还有家族性FSGS,患者常有家族史。但该患者临床均无类似表现。
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上世纪70年代,Rao等首次报告1例海洛因成瘾者出现肾病综合征、肾功能不全,后被命名为“海洛因相关肾病(heroin-associated nephropathy,HAN)”,肾活检病理表现多样化,最常见为FSGS伴IgM和C3在硬化区沉积。
1984年,Rao等又报告了在海洛因成瘾者及同性恋者中观察到的一类与HIV感染相关的快速进展型肾脏病,并命名为HIVAN。目前随着HIV感染率的上升,在出现肾功能不全的瘾君子中,HAN综合征已经越来越少见,这可能与海洛因的纯度增加不无关系。
以往这种病几乎仅见于黑人,认为黑人对HAN有遗传易感性。在我国,随着吸毒人数的逐渐增加,HAN也呈上升趋势,应该引起临床医师的重视。海洛因可通过鼻吸、抽烟、进食或皮下、静脉注射等多种方式摄入体内,经常与可卡因一同注射。海洛因的半衰期为3分钟,迅速代谢为具有药理作用的吗啡,以游离或未结合形式的吗啡从尿中排泄。疾病的临床表现及病理类型各异,主要有3种与其相关的肾病:一是应用未消毒注射器导致细菌性心内膜炎并发肾小球肾炎;二是吸入海洛因后发生蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能减退,以局灶性肾小球硬化最常见;三是滥用海洛因致昏迷并发非创伤性横纹肌溶解症所致的急性肾功能衰竭。患者平均年龄不到30岁,90%为男性,疾病发作前吸毒时间为6个月至30年不等(平均6年),大部分表现为肾病综合征,典型者发作后6~48个月进入终末期肾脏病,多数患者发作时即表现有肾功能减退。本例患者起病前吸食海洛因7年,临床表现为肾病综合征,肾功能不全,病理改变为FSGS,与国外对此类疾病的报道一致。
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HAN的肾脏形态学改变多种多样,包括FSGS、膜增生性肾小球肾炎,在皮下注射海洛因的患者可以出现肾脏淀粉样变,患者除表现肾小球病变外,还可伴有明显的间质性炎症。
Reinhard等对179例静脉药瘾者尸检的肾标本进行组织学研究,其中105例表现为膜增生性肾小球肾炎,其他还有间质性肾炎、小的肾脏囊肿,2例严重微钙化,慢性肾盂肾炎和肾乳头状细胞癌各1例,但无一例表现如在美国黑人中观察到的FSGS,这也说明了FSGS的遗传易感性。
海洛因成瘾者出现肾脏病变究竟是由海洛因本身还是掺杂物引起,亦或是由于静脉药瘾者伴发的病毒或细菌感染引起,目前尚不清楚。Maria等观察了19例出现蛋白尿伴或不伴肾功能不全的海洛因成瘾者(均为白人)的肾活检标本,所有患者均存在HCV感染的血清学证据,其中1例HBsAg阳性,3例HIV抗体阳性。13例表现为膜增生性肾小球肾炎,其他表现包括慢性间质性肾炎、急性增生性肾小球肾炎、淀粉样变和肉芽肿性肾小球肾炎。尿蛋白平均水平为(4.5±1.8)g/L,大部分患者肾功能轻度下降,平均血肌酐水平(169.8±114.3)μmol/L,18例有镜下血尿,14例有高血压,其他还可出现血清转氨酶轻度升高及低补体血症。因为所有患者均存在HCV感染,组织学上大部分表现为膜增生性肾小球肾炎,作者认为与HCV感染相关。本例患者虽有HCV感染,但病理表现为FSGS,我们考虑其肾脏病变与海洛因相关,而非HCV感染所致。
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关于HAN的发病机制尚不清楚。海洛因成瘾者存在细胞和体液免疫异常,静脉用药者由海洛因本身或注射物质引起血清中高水平IgM,如果改服美沙酮,IgM水平下降,通过鼻吸法吸食海洛因(或可卡因)后,血清IgM水平降至正常。但目前的研究并未找到肾小球IgM沉积强度与疾病严重程度之间的相关性。吗啡(海洛因的活性代谢产物)本身可作为一种抗原,甚至制作海洛因过程中的一些污染物(包括细菌、病毒甚至稀释物中的毒素)都可作为抗原促使疾病发生。部分病例可见IgM与C1q呈弥漫颗粒状沉积于系膜区和毛细血管袢,虽然不是所有的病例都观察到这一现象,但C1q沉积说明在HAN中存在经典补体活化途径。因为吸毒患者常合并肝炎病毒或HIV感染,目前尚不清楚补体活化途径是被海洛因/吗啡及其掺杂物还是由肝炎病毒或HIV引发。静脉药瘾者发生病毒、细菌、真菌感染的几率高,肾病还可能与这些慢性感染相关。因此,海洛因的纯度在疾病的发生中也起着重要作用。动物研究证明,吗啡可对肾小球产生直接作用,引起成纤维细胞增生,Ⅳ型胶原降解减少。
对于海洛因肾病,目前尚无有效的治疗手段,免疫抑制剂治疗效果不佳。持续吸食海洛因的成瘾者多年后可进展为终末期肾病。但有部分患者戒毒后其临床症状缓解,尿蛋白消失,血清白蛋白恢复正常,肾功能稳定。缓解时间通常数年不等。本例患者于戒毒后经雷公藤多甙治疗3年后,临床症状完全缓解,肾功能恢复正常。
小 结
本例患者吸食海洛因7年后出现水肿、蛋白尿,临床上排除其他肾病,肾脏病理改变符合海洛因肾病而获诊断。尤为重要的是,患者在戒毒后经雷公藤多甙治疗3年后蛋白尿完全消失,肾功能恢复正常。因此,加强对此类患者的关注和对海洛因肾病的认识,是提高本病诊断和防治水平的关键。
图1 肾小球见顶部病变,病变处毛细血管袢扭曲、皱缩,周围脏层上皮细胞肿胀增生,空泡变性(PAS 400×)
图 2 足细胞胞浆微绒毛化,多处胞浆内见空泡,足突广泛性融合, http://www.100md.com
患者,男性,26岁,因“水肿、大量蛋白尿3月余”于2002年4月3日收入解放军肾脏病研究所。
患者于2001年12月20日在戒毒所戒毒时,患上呼吸道感染发热后,出现双手、眼睑晨起时水肿,尿量减少,纳差,至当地医院住院,尿检示蛋白+++,隐血+,给予呋塞米、抗感染(具体不详)治疗半个月无效,水肿渐加重。
2002年2月1日,复查血清白蛋白17 g/L,血清尿素氮10.3 mmol/L,肌酐正常,胆固醇 8.66 μmol/L,甘油三酯 2.32 mmol/L,24小时尿蛋白定量 3.66 g/1100ml,临床诊断为“肾病综合征”,给予黄芪、胸腺肽、呋塞米、安体舒通等治疗1个半月后,患者水肿减轻,尿量1800 ml/日,复查尿蛋白+,隐血+。尿蛋白好转2天后,水肿再次加重,尿检示蛋白+++,隐血+,腰痛明显,伴腹胀、纳差。患者病程中无肉眼血尿,夜尿增多和高血压,无不规则发热、皮疹、腹痛、黑便、脱发、口腔溃疡。患者在起病后体重约增加20 kg,精神、食欲、睡眠差。
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既往史 患者既往吸食和静脉注射毒品(主要成分为海洛因)7年,开始为少量吸食,后逐渐增加吸入量,3年前因毒瘾加大改为静脉注射。期间曾戒毒数次未果,于2001年12月成功戒毒后未再吸毒。1997年曾患“消化道溃疡”,服用抑酸药后好转。2002年1月检查发现血清丙肝病毒(HCV)抗体IgG阳性。否认结核、高血压、糖尿病史,无手术、外伤史,无食物、药物过敏史,预防接种随社会进行。否认输血史。
个人史 吸烟760支/年,饮白酒,250 ml/日,共12年。
家族史 父亲早年死于肝癌,母亲健在,曾患“急性肾炎”,一姐姐体健。
体格检查
体温37℃,脉搏81次/分,呼吸16次/分,血压135/91 mmHg。慢性病容,全身重度凹陷性水肿,心肺未闻及异常。腹平软,上腹中部及右侧压痛,无反跳痛,Murphy征(+),腹部未及异常包块,肝、脾肋下未及,肝区叩击痛(+),肾区无叩痛,移动性浊音(-)。四肢水肿,关节无畸形,无肿胀、压痛,活动自如,四肢肌力、肌张力正常。
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实验室检查
尿液检查:尿量750~2300 ml/24h,尿蛋白定量11.14 g/24h(正常值≤0.4 g/24h),尿沉渣红细胞计数42万,多形型;尿补体C3>32 mg/L(正常值≤2.76 mg/L),尿α2巨球蛋白2.29 mg/L。肾小管功能:尿N-乙酰β氨基转移酶98.4 U/g·Cr(正常值≤16.5 U/g·Cr),13小时禁水尿渗透压704 mOsm/Kg·H2O(正常值≥800 mOsm/Kg·H2O),尿糖阴性。
血液检查:白细胞8900/μl,N 75%,L 21%,血红蛋白12.5 g/dl,血小板25.2万/μl;外周血淋巴细胞亚群CD4 773个/μl,CD8 855个/μl,CD4/CD8 0.9。白蛋白14.6 g/L,球蛋白21.8 g/L,尿素氮38.92 mg/dl,血肌酐1.39 mg/dl,血尿酸258 μmol/L,Ca2+1.6 mmol/L, P3+ 1.31 mmol/L,K+ 4.9 mmol/L,Na+ 139 mmol/L,Cl- 110 mmol/L,二氧化碳总量16 mmol/L。总胆固醇9.51 mmol/L,甘油三酯2.36 mmol/L。免疫学检查:IgG 2.47 g/L,IgA 2.02 g/L,IgM 2.06 g/L,C3 0.99 g/L,C4 0.25 g/L,C反应蛋白(CRP)<3.1 mg/L,抗链球菌溶血素O<47 IU/ml,抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗可提取性核抗原多肽抗体阴性。传染病4项:HCV IgG阳性,HIV IgG阴性;乙肝5项:HBsAg阳性,余阴性;HCV RNA阳性。
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辅助检查
双肾B超:左肾/右肾106 mm×52 mm×51 mm /104 mm×50 mm×49 mm,结构正常。胸片:两侧胸腔积液。心电图、腹部B超及眼底正常。胃镜及病理:慢性浅表性胃炎,幽门螺杆菌阴性。
肾活检病理
光镜:14个肾小球,3个球性废弃,废弃球囊内尚见纤维素性渗出物。2个球见顶部病变,病变处节段袢扭曲、皱缩,邻近袢内皮细胞成对及泡沫细胞,单个核细胞,周围脏层上皮细胞肿胀、增生,胞浆内见大空泡形成(图1),其他球脏层上皮细胞亦肿胀,节段系膜区增宽,系膜细胞、基质略增殖,包曼氏囊壁节段增厚。PASM-Masson染色阴性。小管-间质急性病变轻度,小管上皮浊肿变性,较多细小空泡,灶性小管上皮细胞刷状缘脱落,管腔内见蛋白管型,未见小管囊样扩张。髓质区小管数量减少,小灶性小管萎缩,基膜增厚,髓质间质区略增宽、纤维化,小灶性细胞浸润。小动脉内渗。
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免疫荧光:IgG+、IgA+、IgM++,弥漫分布,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢;C3、C4、C1q阴性。
电镜:3个肾小球,1个球性硬化。足细胞病变广泛,胞浆微绒毛化明显,胞浆内见较多空泡形成,部分胞浆变淡,细胞器减少,足突广泛性融合、扁平化,未融合的足突间隙变窄,偶见足突从肾小球基底膜剥离。其中1个肾小球见节段基膜扭曲、增厚、塌陷,邻近袢内皮细胞增殖(图2)。
初步诊断:局灶节段性肾小球硬化症
诊断分析
患者的临床特点:①青年男性,临床表现为高度水肿,大量蛋白尿,严重低蛋白血症及高脂血症,无肉眼血尿、贫血、高血压表现;②肾组织形态改变为局灶节段性肾小球硬化;③曾经有吸食及静脉使用海洛因史7年,在戒毒期间起病,但HIV抗体阴性。根据以上特点,诊断考虑为局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)。
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患者HCV抗体IgG及HCV-DNA阳性,乙肝标志物仅HBsAg阳性,余阴性,血清转氨酶正常,临床上无肝炎活动表现。丙肝相关性肾病多表现为冷球蛋白血症,肾组织形态学在成人以膜增生性肾炎为主要表现,儿童以膜性肾病常见,免疫荧光可见肝炎相关抗原或抗体的沉积,电镜下可见电子致密物在系膜区及内皮下沉积,与该患者病理不相符,故不考虑肝炎相关性肾病。
我们注意到该患者有吸毒史,而吸毒患者常合并HIV感染引起的HIV相关肾病(HIVAN),病理上亦表现为FSGS,以塌陷型多见,30%~40%的病例伴小管囊样扩张。该患者HIV抗体阴性,虽然病理上表现为FSGS,但非塌陷型,而是细胞型(D’Agati分型标准),且无小管微囊样扩张,故不考虑HIV相关的FSGS。患者亦无肥胖及肾病家族史,初步诊断为特发性FSGS,尚未考虑到与吸食海洛因相关。
排除以上原因后,我们诊断该例患者为特发性FSGS,给予双倍剂量雷公藤多甙(120 mg/d)治疗1个月后改为单倍剂量治疗,同时辅以血管紧张素转换酶抑制剂及大黄酸保肾治疗。患者在2002年4月入院时查尿蛋白11.14 g/24h,血清白蛋白14.6 g/L,血清肌酐1.39 mg/dl,至2003年12月,尿蛋白降至1.29 g/24h,血清白蛋白升至24.7 g/L,肾功能恢复正常,血清肌酐0.8 mg/dl。继续维持上述治疗至2004年11月,复查尿蛋白0.5 g/24h,肾功能维持稳定。2005年5月患者复查尿检完全阴性而停用雷公藤多甙。长期随访尿蛋白持续阴性,血清白蛋白水平正常,肾功能完全正常。
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一般而言,FSGS患者中,出现大量蛋白尿者预后较差,而该患者经雷公藤多甙治疗后尿蛋白完全转阴,且持续缓解。这种尿蛋白完全缓解是雷公藤多甙所致还是由其他因素所致,我们回顾分析了该患者的病史特点。患者有明确吸食海洛因史7年,在戒毒期间出现肾病综合征,并在戒毒后3年尿蛋白完全转阴。根据文献报道,吸毒者在戒毒后肾病综合征可完全缓解,据此,我们最终诊断该例患者为海洛因相关肾病(HAN)引起的FSGS。
目前该患者仍在随访中,病情稳定,尿检持续阴性。
讨 论
FSGS的病因有多种,除以上提到的HIVAN,反流性肾病也可致FSGS,通常伴有反复尿路感染、高血压、夜尿及多尿。肥胖相关性肾病在病理上除了可表现为肾小球体积增大外,还可表现为FSGS,通常为肾小球高灌注、高滤过的结果。另外,还有家族性FSGS,患者常有家族史。但该患者临床均无类似表现。
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上世纪70年代,Rao等首次报告1例海洛因成瘾者出现肾病综合征、肾功能不全,后被命名为“海洛因相关肾病(heroin-associated nephropathy,HAN)”,肾活检病理表现多样化,最常见为FSGS伴IgM和C3在硬化区沉积。
1984年,Rao等又报告了在海洛因成瘾者及同性恋者中观察到的一类与HIV感染相关的快速进展型肾脏病,并命名为HIVAN。目前随着HIV感染率的上升,在出现肾功能不全的瘾君子中,HAN综合征已经越来越少见,这可能与海洛因的纯度增加不无关系。
以往这种病几乎仅见于黑人,认为黑人对HAN有遗传易感性。在我国,随着吸毒人数的逐渐增加,HAN也呈上升趋势,应该引起临床医师的重视。海洛因可通过鼻吸、抽烟、进食或皮下、静脉注射等多种方式摄入体内,经常与可卡因一同注射。海洛因的半衰期为3分钟,迅速代谢为具有药理作用的吗啡,以游离或未结合形式的吗啡从尿中排泄。疾病的临床表现及病理类型各异,主要有3种与其相关的肾病:一是应用未消毒注射器导致细菌性心内膜炎并发肾小球肾炎;二是吸入海洛因后发生蛋白尿、肾病综合征和进行性肾功能减退,以局灶性肾小球硬化最常见;三是滥用海洛因致昏迷并发非创伤性横纹肌溶解症所致的急性肾功能衰竭。患者平均年龄不到30岁,90%为男性,疾病发作前吸毒时间为6个月至30年不等(平均6年),大部分表现为肾病综合征,典型者发作后6~48个月进入终末期肾脏病,多数患者发作时即表现有肾功能减退。本例患者起病前吸食海洛因7年,临床表现为肾病综合征,肾功能不全,病理改变为FSGS,与国外对此类疾病的报道一致。
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HAN的肾脏形态学改变多种多样,包括FSGS、膜增生性肾小球肾炎,在皮下注射海洛因的患者可以出现肾脏淀粉样变,患者除表现肾小球病变外,还可伴有明显的间质性炎症。
Reinhard等对179例静脉药瘾者尸检的肾标本进行组织学研究,其中105例表现为膜增生性肾小球肾炎,其他还有间质性肾炎、小的肾脏囊肿,2例严重微钙化,慢性肾盂肾炎和肾乳头状细胞癌各1例,但无一例表现如在美国黑人中观察到的FSGS,这也说明了FSGS的遗传易感性。
海洛因成瘾者出现肾脏病变究竟是由海洛因本身还是掺杂物引起,亦或是由于静脉药瘾者伴发的病毒或细菌感染引起,目前尚不清楚。Maria等观察了19例出现蛋白尿伴或不伴肾功能不全的海洛因成瘾者(均为白人)的肾活检标本,所有患者均存在HCV感染的血清学证据,其中1例HBsAg阳性,3例HIV抗体阳性。13例表现为膜增生性肾小球肾炎,其他表现包括慢性间质性肾炎、急性增生性肾小球肾炎、淀粉样变和肉芽肿性肾小球肾炎。尿蛋白平均水平为(4.5±1.8)g/L,大部分患者肾功能轻度下降,平均血肌酐水平(169.8±114.3)μmol/L,18例有镜下血尿,14例有高血压,其他还可出现血清转氨酶轻度升高及低补体血症。因为所有患者均存在HCV感染,组织学上大部分表现为膜增生性肾小球肾炎,作者认为与HCV感染相关。本例患者虽有HCV感染,但病理表现为FSGS,我们考虑其肾脏病变与海洛因相关,而非HCV感染所致。
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关于HAN的发病机制尚不清楚。海洛因成瘾者存在细胞和体液免疫异常,静脉用药者由海洛因本身或注射物质引起血清中高水平IgM,如果改服美沙酮,IgM水平下降,通过鼻吸法吸食海洛因(或可卡因)后,血清IgM水平降至正常。但目前的研究并未找到肾小球IgM沉积强度与疾病严重程度之间的相关性。吗啡(海洛因的活性代谢产物)本身可作为一种抗原,甚至制作海洛因过程中的一些污染物(包括细菌、病毒甚至稀释物中的毒素)都可作为抗原促使疾病发生。部分病例可见IgM与C1q呈弥漫颗粒状沉积于系膜区和毛细血管袢,虽然不是所有的病例都观察到这一现象,但C1q沉积说明在HAN中存在经典补体活化途径。因为吸毒患者常合并肝炎病毒或HIV感染,目前尚不清楚补体活化途径是被海洛因/吗啡及其掺杂物还是由肝炎病毒或HIV引发。静脉药瘾者发生病毒、细菌、真菌感染的几率高,肾病还可能与这些慢性感染相关。因此,海洛因的纯度在疾病的发生中也起着重要作用。动物研究证明,吗啡可对肾小球产生直接作用,引起成纤维细胞增生,Ⅳ型胶原降解减少。
对于海洛因肾病,目前尚无有效的治疗手段,免疫抑制剂治疗效果不佳。持续吸食海洛因的成瘾者多年后可进展为终末期肾病。但有部分患者戒毒后其临床症状缓解,尿蛋白消失,血清白蛋白恢复正常,肾功能稳定。缓解时间通常数年不等。本例患者于戒毒后经雷公藤多甙治疗3年后,临床症状完全缓解,肾功能恢复正常。
小 结
本例患者吸食海洛因7年后出现水肿、蛋白尿,临床上排除其他肾病,肾脏病理改变符合海洛因肾病而获诊断。尤为重要的是,患者在戒毒后经雷公藤多甙治疗3年后蛋白尿完全消失,肾功能恢复正常。因此,加强对此类患者的关注和对海洛因肾病的认识,是提高本病诊断和防治水平的关键。
图1 肾小球见顶部病变,病变处毛细血管袢扭曲、皱缩,周围脏层上皮细胞肿胀增生,空泡变性(PAS 400×)
图 2 足细胞胞浆微绒毛化,多处胞浆内见空泡,足突广泛性融合, http://www.100md.com