制剂新工艺——采用叔丁醇-水共溶剂进行冷冻干燥
冷冻干燥工艺已经被广泛地应用于药物制剂的制备过程中。通常情况下，水是惟一的溶剂，但有时候药物在萃取和结晶过程中残留的有机溶剂，也可能会被带入到最后的冻干溶液中，这样会导致一些新的变化，含少量有机溶剂的溶液的冻干工艺引起人们的关注，并被深入研究。叔丁醇-水共溶剂就是其中最常见的一种，以它为溶剂进行冷冻干燥的工艺可以用于多种制剂的制备，具有多方面优势。近年来，这项技术的研究进展迅速，对药剂学基础理论和实际应用具有重要意义。本期特别约请了沈阳药科大学和大连理工大学有关领域的研究人员协作撰写本文，以帮助读者了解叔丁醇-水共溶剂体系在药剂学中的应用研究的最新进展。
——编者按
由于叔丁醇作为冻干剂具有多重优势，已被广泛用于制剂中，纯的叔丁醇可以单独作为溶剂，溶解水不溶性药物或水中稳定性不好的药物，进行冻干。目前国内外研究较多是叔丁醇与水形成共溶剂体系进行冷冻干燥，其在药剂领域中应用有多个方面。
, 百拇医药 ■制备固体制剂具明显优势
难溶于水的药物溶于叔丁醇中，水溶性物质溶解于水中，两者以适当的比例混合，得到可以共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，此溶液经进一步冻干可以得到固体分散体。采用这种工艺制备药剂具有多种好处。
加快药物的升华速度 研究发现，将溶解庆大霉素的叔丁醇溶液与乳糖水溶液以合适的比例混合形成共溶剂后冻干，其冻干周期可由39小时缩短为28小时，同时所得冻干产品仍保持多孔性。
提高药物的稳定性 前列腺素E为稳定性很差的药物，采用体积分数为20%的叔丁醇-水共溶剂将药物和乳糖共同溶解，冻干后得到稳定冻干粉针。目前，采用此冻干工艺生产的前列腺素E无菌粉末制剂Caverject已在国外上市。
增溶难溶性药物 Aldipine是一种从海洋生物中提取的抗癌活性物质，其相对分子质量为1109，在水中几乎不溶。研究人员探索到一种新的增溶方法：将药物先溶于宥〈贾校儆肴樘撬芤喊刺寤?∶6的比例形成澄明共溶剂，进行冻干，得到稳定的冻干物，使用前采用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-水共溶剂系统来复溶，生理盐水稀释后注射给药。
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简化制备固体分散体工艺 最近，研究人员将脂溶性药物连同水溶性寡糖共溶于叔丁醇-水共溶剂体系，冻干后制成固体分散体。采用此方法可以将脂溶性药物分散在一些玻璃化温度较高的无定型辅料中，使药物保持在无定型状态，可显著提高药物的溶解速度和药物的溶解度。这种工艺可以避免用熔融法制备固体分散体对热稳定性差的药物的破坏，也能避免采用溶剂法制备固体分散体时使用氯仿、二氯甲烷等毒性较大的溶剂。
促进药物结晶 叔丁醇-水共溶剂体系制备固体分散体可以使药物保持在无定型状态。另一方面，叔丁醇也可用来促进难结晶药物的结晶。这是因为，叔丁醇的加入会改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变。对抗生素头孢噻吩钠的研究发现，加入少量的叔丁醇可以使很难结晶的药物得到针状的结晶。磷霉素钠属难冻结的物质，因为药物和水的结合力很强，形成水合物的凝固点急剧下降到零下50℃左右，普通的冻干机很难将其冻结，同时很低的温度也使药物的冻干周期大大延长。而加入叔丁醇后，由于叔丁醇与水的结合力较强，使得共溶剂系统的凝固点升高，同时大大地提高了升华速度。
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■制备多种分散体系
制备脂质体 以叔丁醇作为溶剂溶解磷脂，经冻干后得到结构疏松的磷脂固体，加入水可以迅速水化制成脂质体。这种方法类似薄膜分散法，可以制得粒径较大的微米级多室脂质体，这种脂质体制备工艺已经应用于试验和规模生产。
最近，沈阳药科大学的科研人员发明了一种新的脂质体制备工艺，即将相变温度低的大豆磷脂溶于叔丁醇，进一步与蔗糖水溶液按适当比例混合，得到澄明溶液，冻干得到固体分散体，加水水化，即可得到粒径均匀的小单室脂质体。该工艺解决了脂质体稳定性不好的问题，建立了一个形成小单室脂质体的模型。在冻干过程中，磷脂的叔丁醇溶液先析出结晶，这种结晶的形成被黏度较大的糖溶液限制，只能形成较小的粒径。同时，在析出结晶这个相分离的过程中，磷脂作为一种表面活性剂，吸附在两相的界面上，降低表面张力，即磷脂包裹的叔丁醇分散在糖基质中，最终形成一种类似乳剂的状态。吸附在两相界面的磷脂在冻干过程中随叔丁醇升华，形成定向排列磷脂双分子层片断，由于双分子片断足够小，水化后形成了小单室的脂质体。
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研究人员针对相变温度高的饱和磷脂，设计了另一种工艺，即将其溶于叔丁醇，在实验温度大于相变温度时注入到水中，形成脂质体，再进行冻干得到冻干脂质体。此方法可缩短冻干周期。
研究证明，将饱和磷脂DMPC-DMPG(摩尔比为7∶3)与蒽环类抗癌药Annamycin以质量比50∶1的比例溶于叔丁醇-二甲基亚砜-水共溶剂体系，并加入表面活性剂吐温-80，冷冻干燥制成冻干粉末，水化后也可得到亚微米级的脂质体。
制备非离子表面活性剂囊泡 磷脂以外的一些非离子表面活性剂，也可以与水溶性介质共溶于叔丁醇-水体系，冷冻干燥得到冻干分散体，水化后得到非离子表面活性剂囊泡。
制备高聚物胶团 一些高分子共聚物可以与脂溶性药物形成胶团，增加药物在水中的溶解度。通常的做法是，将高分子共聚物和药物共溶于水中，此法对于很多水溶性差的药物来说，会造成载药量减少，并且由于高分子材料自身的水溶性较差，芏嗍焙蛐枰秸吖餐苡谟谢芗林校缓笥盟肝龀鋈ァ；褂幸?br>种方法是形成水包油的乳剂再除去有机溶剂。这些方法都比较复杂且不经济。最近，有人将叔丁醇-水的系统引入到高聚物胶团的制备过程中，制备了紫杉醇和多烯紫杉醇的高分子胶团，取得较好效果。其方法是将药物与高分子共溶制备澄明溶液，冻干后的固体分散物加水水化后即得到小于100纳米的胶团。此工艺简单、方便，效果好，并且，叔丁醇-水共溶剂还可以回收利用，增加了大量生产的可行性。
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■改进制剂工艺路线
由于叔丁醇-水共溶剂体系可以将水溶性和脂溶性的物质共同溶解在一起，溶剂可以在冻干后除去。因此，可以采用此方法对很多制剂的制备工艺进行改进。
蛋白质肽类的口服给药一直是当前研究的热点与难点。叔丁醇-水共溶剂系统为水溶性的蛋白质-多肽溶于油溶液提供了一种新的药物传递办法。研究人员采用叔丁醇-水共溶剂体系，冷冻干燥制备含有蛋白质-多肽的磷脂分散体，将这种冻干分散体溶于油溶液中，制成包裹水溶性蛋白质-多肽的反胶团油溶液。为了解决难溶性药物在水中的溶解度，通常采用环糊精包合技术。常规冷冻干燥采用乙醇为溶剂溶解难溶性药物，由于乙醇的溶解能力有限，通常需要使用较多的溶剂，并且含乙醇的共溶剂体系不易冻结，冷冻干燥效果不好。于是，研究人员将药物与环糊精溶于叔丁醇-水共溶剂系统，冷冻干燥一步制备形成包合物。由于叔丁醇溶解难溶性药物的能力强于乙醇，且冻结完全，干燥迅速，此方法提供了一种方便的制备环糊精包合物的新工艺。
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□杜松 左建国 邓英杰
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叔丁醇作为冻干剂的特点
目前，在室温条件下可以冻结的有机溶剂主要有4种：叔丁醇、冰醋酸、环己烷和二甲基亚砜。其中，叔丁醇被认为是最适合制剂的冻干溶剂。其特点如下：
1、凝固点高。纯的叔丁醇在室温下(25℃)就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。
2、叔丁醇的蒸汽压较高。蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间。
3、叔丁醇与水可以任意比例混合。这一点极为重要，可以增大一些脂溶性药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。
4、叔丁醇毒性低。在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低。
5、叔丁醇自身在冻结中形成针状结晶，能改变溶质的结晶方式，利于升华。而当少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶剂后，可以改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有更大的表面积,同时冰晶升华后，留下了管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，升华速率显著提高，因此可用叔丁醇来加快冷冻干燥过程中的传质过程。
6、叔丁醇作为冻干溶剂的优点很多，但叔丁醇的纯度以及叔丁醇作为有机溶剂的生产安全性和回收利用问题均需引起生产者注意。, http://www.100md.com(杜松；左建国；邓英杰)
——编者按
由于叔丁醇作为冻干剂具有多重优势，已被广泛用于制剂中，纯的叔丁醇可以单独作为溶剂，溶解水不溶性药物或水中稳定性不好的药物，进行冻干。目前国内外研究较多是叔丁醇与水形成共溶剂体系进行冷冻干燥，其在药剂领域中应用有多个方面。
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难溶于水的药物溶于叔丁醇中，水溶性物质溶解于水中，两者以适当的比例混合，得到可以共同溶解水溶性与脂溶性物质的澄明共溶剂，此溶液经进一步冻干可以得到固体分散体。采用这种工艺制备药剂具有多种好处。
加快药物的升华速度 研究发现，将溶解庆大霉素的叔丁醇溶液与乳糖水溶液以合适的比例混合形成共溶剂后冻干，其冻干周期可由39小时缩短为28小时，同时所得冻干产品仍保持多孔性。
提高药物的稳定性 前列腺素E为稳定性很差的药物，采用体积分数为20%的叔丁醇-水共溶剂将药物和乳糖共同溶解，冻干后得到稳定冻干粉针。目前，采用此冻干工艺生产的前列腺素E无菌粉末制剂Caverject已在国外上市。
增溶难溶性药物 Aldipine是一种从海洋生物中提取的抗癌活性物质，其相对分子质量为1109，在水中几乎不溶。研究人员探索到一种新的增溶方法：将药物先溶于宥〈贾校儆肴樘撬芤喊刺寤?∶6的比例形成澄明共溶剂，进行冻干，得到稳定的冻干物，使用前采用聚氧乙烯蓖麻油-乙醇-水共溶剂系统来复溶，生理盐水稀释后注射给药。
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简化制备固体分散体工艺 最近，研究人员将脂溶性药物连同水溶性寡糖共溶于叔丁醇-水共溶剂体系，冻干后制成固体分散体。采用此方法可以将脂溶性药物分散在一些玻璃化温度较高的无定型辅料中，使药物保持在无定型状态，可显著提高药物的溶解速度和药物的溶解度。这种工艺可以避免用熔融法制备固体分散体对热稳定性差的药物的破坏，也能避免采用溶剂法制备固体分散体时使用氯仿、二氯甲烷等毒性较大的溶剂。
促进药物结晶 叔丁醇-水共溶剂体系制备固体分散体可以使药物保持在无定型状态。另一方面，叔丁醇也可用来促进难结晶药物的结晶。这是因为，叔丁醇的加入会改变水的结晶状态，进而也会使溶在水中的药物结晶状态发生改变。对抗生素头孢噻吩钠的研究发现，加入少量的叔丁醇可以使很难结晶的药物得到针状的结晶。磷霉素钠属难冻结的物质，因为药物和水的结合力很强，形成水合物的凝固点急剧下降到零下50℃左右，普通的冻干机很难将其冻结，同时很低的温度也使药物的冻干周期大大延长。而加入叔丁醇后，由于叔丁醇与水的结合力较强，使得共溶剂系统的凝固点升高，同时大大地提高了升华速度。
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■制备多种分散体系
制备脂质体 以叔丁醇作为溶剂溶解磷脂，经冻干后得到结构疏松的磷脂固体，加入水可以迅速水化制成脂质体。这种方法类似薄膜分散法，可以制得粒径较大的微米级多室脂质体，这种脂质体制备工艺已经应用于试验和规模生产。
最近，沈阳药科大学的科研人员发明了一种新的脂质体制备工艺，即将相变温度低的大豆磷脂溶于叔丁醇，进一步与蔗糖水溶液按适当比例混合，得到澄明溶液，冻干得到固体分散体，加水水化，即可得到粒径均匀的小单室脂质体。该工艺解决了脂质体稳定性不好的问题，建立了一个形成小单室脂质体的模型。在冻干过程中，磷脂的叔丁醇溶液先析出结晶，这种结晶的形成被黏度较大的糖溶液限制，只能形成较小的粒径。同时，在析出结晶这个相分离的过程中，磷脂作为一种表面活性剂，吸附在两相的界面上，降低表面张力，即磷脂包裹的叔丁醇分散在糖基质中，最终形成一种类似乳剂的状态。吸附在两相界面的磷脂在冻干过程中随叔丁醇升华，形成定向排列磷脂双分子层片断，由于双分子片断足够小，水化后形成了小单室的脂质体。
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研究人员针对相变温度高的饱和磷脂，设计了另一种工艺，即将其溶于叔丁醇，在实验温度大于相变温度时注入到水中，形成脂质体，再进行冻干得到冻干脂质体。此方法可缩短冻干周期。
研究证明，将饱和磷脂DMPC-DMPG(摩尔比为7∶3)与蒽环类抗癌药Annamycin以质量比50∶1的比例溶于叔丁醇-二甲基亚砜-水共溶剂体系，并加入表面活性剂吐温-80，冷冻干燥制成冻干粉末，水化后也可得到亚微米级的脂质体。
制备非离子表面活性剂囊泡 磷脂以外的一些非离子表面活性剂，也可以与水溶性介质共溶于叔丁醇-水体系，冷冻干燥得到冻干分散体，水化后得到非离子表面活性剂囊泡。
制备高聚物胶团 一些高分子共聚物可以与脂溶性药物形成胶团，增加药物在水中的溶解度。通常的做法是，将高分子共聚物和药物共溶于水中，此法对于很多水溶性差的药物来说，会造成载药量减少，并且由于高分子材料自身的水溶性较差，芏嗍焙蛐枰秸吖餐苡谟谢芗林校缓笥盟肝龀鋈ァ；褂幸?br>种方法是形成水包油的乳剂再除去有机溶剂。这些方法都比较复杂且不经济。最近，有人将叔丁醇-水的系统引入到高聚物胶团的制备过程中，制备了紫杉醇和多烯紫杉醇的高分子胶团，取得较好效果。其方法是将药物与高分子共溶制备澄明溶液，冻干后的固体分散物加水水化后即得到小于100纳米的胶团。此工艺简单、方便，效果好，并且，叔丁醇-水共溶剂还可以回收利用，增加了大量生产的可行性。
, 百拇医药
■改进制剂工艺路线
由于叔丁醇-水共溶剂体系可以将水溶性和脂溶性的物质共同溶解在一起，溶剂可以在冻干后除去。因此，可以采用此方法对很多制剂的制备工艺进行改进。
蛋白质肽类的口服给药一直是当前研究的热点与难点。叔丁醇-水共溶剂系统为水溶性的蛋白质-多肽溶于油溶液提供了一种新的药物传递办法。研究人员采用叔丁醇-水共溶剂体系，冷冻干燥制备含有蛋白质-多肽的磷脂分散体，将这种冻干分散体溶于油溶液中，制成包裹水溶性蛋白质-多肽的反胶团油溶液。为了解决难溶性药物在水中的溶解度，通常采用环糊精包合技术。常规冷冻干燥采用乙醇为溶剂溶解难溶性药物，由于乙醇的溶解能力有限，通常需要使用较多的溶剂，并且含乙醇的共溶剂体系不易冻结，冷冻干燥效果不好。于是，研究人员将药物与环糊精溶于叔丁醇-水共溶剂系统，冷冻干燥一步制备形成包合物。由于叔丁醇溶解难溶性药物的能力强于乙醇，且冻结完全，干燥迅速，此方法提供了一种方便的制备环糊精包合物的新工艺。
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□杜松 左建国 邓英杰
■相关链接：
叔丁醇作为冻干剂的特点
目前，在室温条件下可以冻结的有机溶剂主要有4种：叔丁醇、冰醋酸、环己烷和二甲基亚砜。其中，叔丁醇被认为是最适合制剂的冻干溶剂。其特点如下：
1、凝固点高。纯的叔丁醇在室温下(25℃)就可以冻结，与水混合后也可以在零下几度冻结，在现有的冻干机中都可以完全冻结。
2、叔丁醇的蒸汽压较高。蒸汽压高有利于升华，节省冻干时间。
3、叔丁醇与水可以任意比例混合。这一点极为重要，可以增大一些脂溶性药物在水中的溶解度，同时对一些水溶液中不稳定的药物，加入适量的叔丁醇可以抑制药物的分解，增强药物的稳定性。
4、叔丁醇毒性低。在冻干过程中，大部分叔丁醇可在一次干燥阶段升华，在制剂中残留量很低。
5、叔丁醇自身在冻结中形成针状结晶，能改变溶质的结晶方式，利于升华。而当少量的叔丁醇加入到水中形成叔丁醇-水共溶剂后，可以改变水的结晶状态，在冻结过程中形成针状结晶，具有更大的表面积,同时冰晶升华后，留下了管状通道，使水蒸气流动阻力大大减小，升华速率显著提高，因此可用叔丁醇来加快冷冻干燥过程中的传质过程。
6、叔丁醇作为冻干溶剂的优点很多，但叔丁醇的纯度以及叔丁醇作为有机溶剂的生产安全性和回收利用问题均需引起生产者注意。, http://www.100md.com(杜松；左建国；邓英杰)