凋亡抑制蛋白Survivin与头颈肿瘤
【关键词】 细胞凋亡(Apoptosis)；血管内皮生长因子(VEGF)；头颈部肿瘤(head and Neck Neoplasms)
生物个体的生长发育依赖于其内环境的稳定，细胞凋亡与增殖的平衡是稳定的基础。细胞过度增殖可形成肿瘤，细胞凋亡受阻也被认为是肿瘤形成过程中的一个重要机制。近年来发现了许多可抑制细胞凋亡的基因，对抑制细胞凋亡的基因家族(如bcl2家族、IAP家族)的研究亦成为分子肿瘤学研究的热点。Survivin是IAP家族(凋亡抑制蛋白家族)的新成员，由于独特的分子结构和组给表达，在肿瘤形成、基因诊断、靶向治疗及耐药机制等方面具有较大的研究价值，Survivin的研究也在一步步加深。
1 Survivin与细胞凋亡
Survivin抑制凋亡的途径有两条。体外实验证明Survivin可直接作用于效应细胞死亡蛋白酶Caspases抑制凋亡，Survivin可与Caspase3、Caspase7结合，抑制其活性，阻断细胞的凋亡机制。Tamm[1]将Survivin蛋白分别与活化和非活化的Caspase3、Caspase7、Caspase8孵育，应用相应的C抗体对复合物进行检测，结果Survivin仅与活化的Caspase3、Caspase7结合，而不与Caspase8结合。证实Survivin是通过抑制凋亡通路下游的Caspase3和Caspase7发挥抗凋亡作用的。
另外，Survivin以严格的细胞周期调控方式在有丝分裂过程中表达，特异地在细胞周期的G2/M期高表达，通过与细胞有丝分裂纺锤体的微管结合，参与对细胞基因转录的调节。体外实验证实[2]，重组Survivin与微管结合受微管的聚合和解聚合的动力学调控，具有特异性、饱和性、浓度依赖性和构象依赖性的特点。Survivin去掉羧基末端带电荷的螺旋区，使其失去在体外与聚合微管结合和在体内与转化细胞有丝分裂纺锤体结合的能力，而且也失去了抑制紫杉醇N1H3T3纤维母细胞诱导凋亡的能力。证实Survivin末端带电荷的螺旋区是其抗凋亡功能所必需的。Ito[3]应用肝癌细胞株体外研究发现，Survivin可以与周期素依赖蛋白激酶CDK4结合，导致P21蛋白自CDK4的解离，P21通过紧密结合与G1期和S期的蛋白激酶(cycline D1CDk4和cycyline ECDk2),抑制其活性，对细胞增殖停留在G1期具有重要的作用。P21的解离使CDK4活化，细胞进入增殖周期，最终导致大量细胞无限制增殖。
2 Survivin与血管形成
血管内皮生长因子(VEGF)是维持血管内皮细胞增殖的重要因子，应用免疫印记法进行体外研究证实，VEGF可以显著影响Survivin的表达，并通过诱导血管内皮中Survivin的表达上调发挥作用。以Survivin及碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)作为有丝分裂原诱导静止期的人脐静脉血管细胞分裂，可以呈浓度依赖方式显著诱导Survivin的表达，上升达16倍，在6～10个小时达峰值，24 h开始下降。而炎性因子、TNF、IL1未能诱导血管内皮细胞Survivin的表达，提示Survivin可能是血管形成中生长因子诱导的保护性基因[4]。进一步研究表明，以Survivin的反义核酸转染血管内皮细胞可以完全清除VEGF对TNF2或神经酰胺诱导的细胞凋亡的抵抗作用，并增加Caspase3的生物活性，从而证实VEGF主要通过诱导Survivin的表达而发挥抗凋亡作用[5]。还有研究发现[6]，VEGF可通过诱导Survivin的表达上调增加血管内皮细胞对化疗药物的耐药性，保护肿瘤血管的内皮细胞，从而抵抗肿瘤化疗药物的凋亡诱导作用。但另有研究报导[7]，小鼠脑梗死区的血管形成依赖于Survivin的表达，Survivin基因异构体缺乏可使小鼠的血管密度显著下降。低氧可单独通过内皮细胞和胚胎细胞而诱导脑组织中Survivin的表达，而不依赖VEGF。
3 Survivin与肿瘤
3.1 Survivin的表达 Survivin不仅具有独特的分子结构，在组织中的表达也具有高度的选择性。Survivin蛋白在胚胎组织及胎儿组织中呈阳性表达，在终末分化组织(胸腺外)和良性肿瘤中几乎不表达，即使在皮肤基底层的角质形成细胞(keratinocytes)、肠隐窝上皮细胞、正常骨髓等高分裂指数的细胞区域也未见表达[8]。Survivin可以选择性的在人类多种肿瘤组织表达，在消化道肿瘤(如胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌)、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、造血系统肿瘤、妇科肿瘤等恶性肿瘤中Survivin的表达均有异常增高。研究报导，免疫组化检验Survivin在肿瘤组织中的阳性表达率在30%～100%之间，而且研究表明Survivin的表达与部分肿瘤的大小、组织学分级、临床分期、年龄、性别等因素之间无明显关系，与肿瘤的发生发展及预后密切相关。Ikeguchi[9]等应用RTPCR测定肝癌组织中Survivin的表达，发现Survivin mRNA的表达率达31%，而肝肿瘤邻近的肝组织及正常肝组织均无表达。同时对肝肿瘤凋亡相关基因bcl2、Bax及Survivin应用RTPCR行定量分析发现，BCI2/BAX的比率在肝癌及肝肿瘤邻近组织无差异，但Survivin/GAPDH(3磷酸盐甘油醛脱氢酶)的比率肝癌组织明显高于肿瘤邻近组织，且与肿瘤组织的凋亡呈负相关，而与肿瘤细胞的增殖活性呈正相关。可见，Survivin不仅抑制细胞凋亡，同时可加速癌细胞的增生。另有研究报导[10]，Survivin在表浅膀胱癌表达高达58%，而在正常组织无表达。Survivin的表达与膀胱肿瘤的分期、病理分级无统计学上的联系，且与患者的年龄、性别、肿瘤的数量大小和形状无相关性。而高表达患者的生存率比低表达患者明显降低，因此Survivin对肿瘤的判断预后有重要的临床价值，是评价肿瘤生物学特性的一个很有价值的生物标志物。
3.2 Survivin与肿瘤的早期诊断及治疗 Survivin的表达具有特异性，通过对Survivin mRNA的检测可以早期发现具有高度危险的癌前病变，为肿瘤的诊断提供了一种新方法。Ikeguchi[11]等用RTPCR方法对肝癌术后患者Survivin mRNA的表达进行研究，发现在肝癌复发患者组中Survivin mRNA阳性表达率为57%，明显高于无复发组的19%，因而可认为Survivin mRNA的表达可能成为发现具有高复发性肝癌患者的有用指标。Sharp[12]等比较了膀胱镜细胞学检查与检测尿液中Survivin表达这两种检查方法，所有新发现及复发性膀胱癌病人尿液中均检测到有Survivin的表达，已治疗并膀胱镜检查阴性的膀胱癌病人尿Survivin阳性率为8.6%，正常志愿者和前列腺癌、肾癌、阴道或宫颈癌均未测出尿液中有Survivin表达，认为细胞学检查虽有特异性，但花费高、有创且灵敏性较低(40%～60%)，Survivin的检测对新发现或复发膀胱癌的灵敏性是100%，对其它新生物和非赘生物性泌尿生殖疾病的特异性为95%，从而为具有高复发率的膀胱癌提供了一个无创简单而且灵敏性高的检测方法。Kawasaki[13]应用免疫组织化学方法分别对增生到癌变不同时期的结直肠组织标本进行研究，发现增生性息肉、低度增生不良腺瘤、高度增生不良腺瘤、腺癌，Survivin表达的阳性率分别为0、2.3%、52.4%和63.3%。其中高度增生不良腺瘤Survivin的阳性表达率与腺癌无明显差异。因此认为Survivin的存在代表着细胞生物学转化的中间环节，Survivin阳性提示组织学尚正常的组织存在癌变的可能，为早期诊断提供依据。
Survivin在肿瘤中表达的特异性，使应用靶向Survivin的抗肿瘤疗法成为可能。目前国内外学者对此研究较多。李红玲[14]等用Survivin的反义寡核苷酸转染淋巴细胞株的Raji，研究发现：反义Survivin抑制细胞增生具有剂量和时间依赖性，比寡聚脱氧核苷酸诱导的凋亡率高，达33.0%，同时Survivin mRNA和蛋白显著降低，与Vm26结合应用可使细胞抑制率显著增高,从而认为，Survivin反义寡核苷酸能够抑制Raji细胞系的增生，并增加化疗敏感性。为了探讨应用反义Survivin mRNA转染后的肝癌细胞是否影响化疗的敏感性，Zhang[15]等在体外研究发现：与对照组相比，5FU与反义Survivin转染结合组细胞生长抑制、凋亡指数及Caspase3活性都提高了，Survivin表达降低的同时凋亡界值降低，而化疗的敏感性增加。Mesri[16]等人构建了一种复制缺陷的腺病毒，这种病毒编码一种磷酸化作用缺陷的Survivin突变体(PADT34)，用这种病毒靶向肿瘤细胞，PADT34的感染能引起乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌细胞系的自发性凋亡而不影响人类正常增殖细胞。在被乳腺癌接种的大鼠模型上，PADT34抑制肿瘤的再生，对于已经建立的肿瘤抑制其生长大约40%，并且减少肿瘤的腹膜内播散。与化疗药物效果比较显示，PADT34对肿瘤细胞凋亡的诱导与紫杉醇效果相当，较阿霉素强，而且PADT34能增强紫杉醇诱导的肿瘤细胞的死亡过程。Bao[17]构建一个含有Survivin启动子基因与分泌型人碱性磷酸酶基因片段的重组子，首先以此重组子转化A2780人卵巢癌细胞，然后将转化细胞接种于免疫缺陷鼠卵巢，接种24小时，在小鼠血浆中即可检测出碱性磷酸酶的存在，且含量随时间延长和肿瘤体积的增大而增加，提示癌组织中Survivin的表达与转录调控有关，而启动子基因可能是控制癌组织Survivin表达的有效部位。这些对Survivin基因反义核酸、决定基因突变体和调控基因的研究为抑制癌细胞的增殖、促进细胞的凋亡、控制肿瘤生长提供了理论依据。
4 Survivin在头颈肿瘤中的研究前景
关于Survivin的研究正一步一步地加深，它在肿瘤发生发展、诊断、治疗等方面的研究价值也逐步得到肯定。Survivin在头颈肿瘤方面的研究也越来越来引起重视，喉癌为头颈肿瘤的常见类型，Survivin在喉癌组织表达情况报导较多[18]：Survivin在喉鳞癌组织中表达率达50.7%，伴淋巴转移组的表达率达81.8%，远远高于无淋巴转移组(45%)，且Survivin表达阳性的患者生存率明显低于阴性表达者。Sugawara[19]等利用免疫组化方法检测Survivin 蛋白在甲状腺淋巴瘤和桥本甲状腺炎组织中的表达，研究表明Survivin 蛋白的检测有助于甲状腺淋巴瘤的诊断。Lo[20，21]等人应用免疫组化方法研究Survivin在口腔粘膜中的表达，发现Survivin在无恶性进展的口腔粘膜癌前病变中阳性表达率为33%(10/30)，在进展为口腔鳞癌的病例中Survivin的阳性表达率为94%(15/16)。统计分析表明Survivin的高表达是口腔癌发生的一个早期事件，能够为研究口腔癌前病变的恶性进展提供一个有用的鉴定工具；Survivin的表达与口腔鳞状细胞癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移无明显相关性，与肿瘤的分化程度有关，能够为判断肿瘤患者的预后提供一个参考指标。放化疗是头颈部肿瘤术后和非手术治疗的一种主要辅助治疗手段，如果在化疗同时应用反义核酸基因转染技术减少肿瘤细胞Survivin的过度表达而增强化疗药物诱导的凋亡效应，可为头颈肿瘤的治疗提供一个新的思路，这些仍需进一步研究。
参考文献
1 Tamm I, Wang Y, Sausville E, et al. IAPfamily protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs[J].Cancer Res，1998 Dec 158(23):5 3155 320.
2 Li F,Ambrosini G,Chu EY,et al.Control of apoptosis and mitotic spindle checkpoint by survivin[J].Nature，1998 Dec 10;396(6711):580584.
3 Ito T,Shiraki K,Sugimoto K,et al.Survivin promotes cell proliferation in human hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2000 May;31(5):1 0801 085.
4 O'Connor DS,Schechner JS,Adida C,et al.Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells[J].Am J Pathol，2000 Feb;156(2):393398.
5 Mesri M,MoralesRuiz M,Ackermann EJ,et al.Suppression of vascular endothelial growth factormediated endothelial cell protection by survivin targeting[J].Am J Pathol，2001 May;158(5):1 7571 765.
6 Tran J, Master Z, Yu JL,et al.A role for survivin in chemoresistance of endothelial cells mediated by VEGF[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2002 Apr 2;99(7):434954. Epub 2002 Mar 26.
7 Conway EM, Zwerts F, Van Eygen V,et al. Survivindependent angiogenesis in ischemic brain: molecular mechanisms of hypoxiainduced upregulation[J].Am J Pathol，2003 Sep;163(3):935946.
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9 Ikeguchi M,Ueta T,Yamane Y,et al.Inducible nitric oxide synthase and survivin messenger RNA expression in hepatocellular carcinoma[J].Clin Cancer Res，2002 Oct,8(10):3 1313 136.
10 Ku JH,Kwak C,Lee HS,et al.Expression of survivin,a novel inhibitor of apoptosis,in superficial transitional cell carcinoma of the bladder[J].J Urol，2004 Feb,171(2 Pt 1):631635.
11 Ikeguchi M,Ueda T,Sakatani T,et al.Expression of survivin messenger RNA correlates with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma[J].Diagn Mol Pathol，2002 Mar,11(1):3340.
12 Sharp JD,Hausladen DA,Maher MG,et al.Bladder cancer detection with urinary survivin,an inhibitor of apoptosis[J].Front Biosci，2002 Feb 01,7:e3641.
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20 Lo Muzio L,Pannone G,Leonardi R,et al. Survivin,a potential early predictor of tumor progression in the oral mucosa[J].J Dent Res，2003 Nov,82(11):923928.
21 Lo Muzio L,Pannone G,Staibano S,et al.Survivin expression in oral squamous cell carcinoma[J].Br J Cancer，2003 Dec 15,89(12):2 2442 248.
作者单位： 050011 河北省石家庄市第三医院耳鼻喉科(董文荣)；白求恩国际和平医院耳鼻咽喉头颈外科(李晓明), http://www.100md.com(董文荣 李晓明)
生物个体的生长发育依赖于其内环境的稳定，细胞凋亡与增殖的平衡是稳定的基础。细胞过度增殖可形成肿瘤，细胞凋亡受阻也被认为是肿瘤形成过程中的一个重要机制。近年来发现了许多可抑制细胞凋亡的基因，对抑制细胞凋亡的基因家族(如bcl2家族、IAP家族)的研究亦成为分子肿瘤学研究的热点。Survivin是IAP家族(凋亡抑制蛋白家族)的新成员，由于独特的分子结构和组给表达，在肿瘤形成、基因诊断、靶向治疗及耐药机制等方面具有较大的研究价值，Survivin的研究也在一步步加深。
1 Survivin与细胞凋亡
Survivin抑制凋亡的途径有两条。体外实验证明Survivin可直接作用于效应细胞死亡蛋白酶Caspases抑制凋亡，Survivin可与Caspase3、Caspase7结合，抑制其活性，阻断细胞的凋亡机制。Tamm[1]将Survivin蛋白分别与活化和非活化的Caspase3、Caspase7、Caspase8孵育，应用相应的C抗体对复合物进行检测，结果Survivin仅与活化的Caspase3、Caspase7结合，而不与Caspase8结合。证实Survivin是通过抑制凋亡通路下游的Caspase3和Caspase7发挥抗凋亡作用的。
另外，Survivin以严格的细胞周期调控方式在有丝分裂过程中表达，特异地在细胞周期的G2/M期高表达，通过与细胞有丝分裂纺锤体的微管结合，参与对细胞基因转录的调节。体外实验证实[2]，重组Survivin与微管结合受微管的聚合和解聚合的动力学调控，具有特异性、饱和性、浓度依赖性和构象依赖性的特点。Survivin去掉羧基末端带电荷的螺旋区，使其失去在体外与聚合微管结合和在体内与转化细胞有丝分裂纺锤体结合的能力，而且也失去了抑制紫杉醇N1H3T3纤维母细胞诱导凋亡的能力。证实Survivin末端带电荷的螺旋区是其抗凋亡功能所必需的。Ito[3]应用肝癌细胞株体外研究发现，Survivin可以与周期素依赖蛋白激酶CDK4结合，导致P21蛋白自CDK4的解离，P21通过紧密结合与G1期和S期的蛋白激酶(cycline D1CDk4和cycyline ECDk2),抑制其活性，对细胞增殖停留在G1期具有重要的作用。P21的解离使CDK4活化，细胞进入增殖周期，最终导致大量细胞无限制增殖。
2 Survivin与血管形成
血管内皮生长因子(VEGF)是维持血管内皮细胞增殖的重要因子，应用免疫印记法进行体外研究证实，VEGF可以显著影响Survivin的表达，并通过诱导血管内皮中Survivin的表达上调发挥作用。以Survivin及碱性成纤维细胞生长因子(BFGF)作为有丝分裂原诱导静止期的人脐静脉血管细胞分裂，可以呈浓度依赖方式显著诱导Survivin的表达，上升达16倍，在6～10个小时达峰值，24 h开始下降。而炎性因子、TNF、IL1未能诱导血管内皮细胞Survivin的表达，提示Survivin可能是血管形成中生长因子诱导的保护性基因[4]。进一步研究表明，以Survivin的反义核酸转染血管内皮细胞可以完全清除VEGF对TNF2或神经酰胺诱导的细胞凋亡的抵抗作用，并增加Caspase3的生物活性，从而证实VEGF主要通过诱导Survivin的表达而发挥抗凋亡作用[5]。还有研究发现[6]，VEGF可通过诱导Survivin的表达上调增加血管内皮细胞对化疗药物的耐药性，保护肿瘤血管的内皮细胞，从而抵抗肿瘤化疗药物的凋亡诱导作用。但另有研究报导[7]，小鼠脑梗死区的血管形成依赖于Survivin的表达，Survivin基因异构体缺乏可使小鼠的血管密度显著下降。低氧可单独通过内皮细胞和胚胎细胞而诱导脑组织中Survivin的表达，而不依赖VEGF。
3 Survivin与肿瘤
3.1 Survivin的表达 Survivin不仅具有独特的分子结构，在组织中的表达也具有高度的选择性。Survivin蛋白在胚胎组织及胎儿组织中呈阳性表达，在终末分化组织(胸腺外)和良性肿瘤中几乎不表达，即使在皮肤基底层的角质形成细胞(keratinocytes)、肠隐窝上皮细胞、正常骨髓等高分裂指数的细胞区域也未见表达[8]。Survivin可以选择性的在人类多种肿瘤组织表达，在消化道肿瘤(如胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌)、乳腺癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、造血系统肿瘤、妇科肿瘤等恶性肿瘤中Survivin的表达均有异常增高。研究报导，免疫组化检验Survivin在肿瘤组织中的阳性表达率在30%～100%之间，而且研究表明Survivin的表达与部分肿瘤的大小、组织学分级、临床分期、年龄、性别等因素之间无明显关系，与肿瘤的发生发展及预后密切相关。Ikeguchi[9]等应用RTPCR测定肝癌组织中Survivin的表达，发现Survivin mRNA的表达率达31%，而肝肿瘤邻近的肝组织及正常肝组织均无表达。同时对肝肿瘤凋亡相关基因bcl2、Bax及Survivin应用RTPCR行定量分析发现，BCI2/BAX的比率在肝癌及肝肿瘤邻近组织无差异，但Survivin/GAPDH(3磷酸盐甘油醛脱氢酶)的比率肝癌组织明显高于肿瘤邻近组织，且与肿瘤组织的凋亡呈负相关，而与肿瘤细胞的增殖活性呈正相关。可见，Survivin不仅抑制细胞凋亡，同时可加速癌细胞的增生。另有研究报导[10]，Survivin在表浅膀胱癌表达高达58%，而在正常组织无表达。Survivin的表达与膀胱肿瘤的分期、病理分级无统计学上的联系，且与患者的年龄、性别、肿瘤的数量大小和形状无相关性。而高表达患者的生存率比低表达患者明显降低，因此Survivin对肿瘤的判断预后有重要的临床价值，是评价肿瘤生物学特性的一个很有价值的生物标志物。
3.2 Survivin与肿瘤的早期诊断及治疗 Survivin的表达具有特异性，通过对Survivin mRNA的检测可以早期发现具有高度危险的癌前病变，为肿瘤的诊断提供了一种新方法。Ikeguchi[11]等用RTPCR方法对肝癌术后患者Survivin mRNA的表达进行研究，发现在肝癌复发患者组中Survivin mRNA阳性表达率为57%，明显高于无复发组的19%，因而可认为Survivin mRNA的表达可能成为发现具有高复发性肝癌患者的有用指标。Sharp[12]等比较了膀胱镜细胞学检查与检测尿液中Survivin表达这两种检查方法，所有新发现及复发性膀胱癌病人尿液中均检测到有Survivin的表达，已治疗并膀胱镜检查阴性的膀胱癌病人尿Survivin阳性率为8.6%，正常志愿者和前列腺癌、肾癌、阴道或宫颈癌均未测出尿液中有Survivin表达，认为细胞学检查虽有特异性，但花费高、有创且灵敏性较低(40%～60%)，Survivin的检测对新发现或复发膀胱癌的灵敏性是100%，对其它新生物和非赘生物性泌尿生殖疾病的特异性为95%，从而为具有高复发率的膀胱癌提供了一个无创简单而且灵敏性高的检测方法。Kawasaki[13]应用免疫组织化学方法分别对增生到癌变不同时期的结直肠组织标本进行研究，发现增生性息肉、低度增生不良腺瘤、高度增生不良腺瘤、腺癌，Survivin表达的阳性率分别为0、2.3%、52.4%和63.3%。其中高度增生不良腺瘤Survivin的阳性表达率与腺癌无明显差异。因此认为Survivin的存在代表着细胞生物学转化的中间环节，Survivin阳性提示组织学尚正常的组织存在癌变的可能，为早期诊断提供依据。
Survivin在肿瘤中表达的特异性，使应用靶向Survivin的抗肿瘤疗法成为可能。目前国内外学者对此研究较多。李红玲[14]等用Survivin的反义寡核苷酸转染淋巴细胞株的Raji，研究发现：反义Survivin抑制细胞增生具有剂量和时间依赖性，比寡聚脱氧核苷酸诱导的凋亡率高，达33.0%，同时Survivin mRNA和蛋白显著降低，与Vm26结合应用可使细胞抑制率显著增高,从而认为，Survivin反义寡核苷酸能够抑制Raji细胞系的增生，并增加化疗敏感性。为了探讨应用反义Survivin mRNA转染后的肝癌细胞是否影响化疗的敏感性，Zhang[15]等在体外研究发现：与对照组相比，5FU与反义Survivin转染结合组细胞生长抑制、凋亡指数及Caspase3活性都提高了，Survivin表达降低的同时凋亡界值降低，而化疗的敏感性增加。Mesri[16]等人构建了一种复制缺陷的腺病毒，这种病毒编码一种磷酸化作用缺陷的Survivin突变体(PADT34)，用这种病毒靶向肿瘤细胞，PADT34的感染能引起乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌细胞系的自发性凋亡而不影响人类正常增殖细胞。在被乳腺癌接种的大鼠模型上，PADT34抑制肿瘤的再生，对于已经建立的肿瘤抑制其生长大约40%，并且减少肿瘤的腹膜内播散。与化疗药物效果比较显示，PADT34对肿瘤细胞凋亡的诱导与紫杉醇效果相当，较阿霉素强，而且PADT34能增强紫杉醇诱导的肿瘤细胞的死亡过程。Bao[17]构建一个含有Survivin启动子基因与分泌型人碱性磷酸酶基因片段的重组子，首先以此重组子转化A2780人卵巢癌细胞，然后将转化细胞接种于免疫缺陷鼠卵巢，接种24小时，在小鼠血浆中即可检测出碱性磷酸酶的存在，且含量随时间延长和肿瘤体积的增大而增加，提示癌组织中Survivin的表达与转录调控有关，而启动子基因可能是控制癌组织Survivin表达的有效部位。这些对Survivin基因反义核酸、决定基因突变体和调控基因的研究为抑制癌细胞的增殖、促进细胞的凋亡、控制肿瘤生长提供了理论依据。
4 Survivin在头颈肿瘤中的研究前景
关于Survivin的研究正一步一步地加深，它在肿瘤发生发展、诊断、治疗等方面的研究价值也逐步得到肯定。Survivin在头颈肿瘤方面的研究也越来越来引起重视，喉癌为头颈肿瘤的常见类型，Survivin在喉癌组织表达情况报导较多[18]：Survivin在喉鳞癌组织中表达率达50.7%，伴淋巴转移组的表达率达81.8%，远远高于无淋巴转移组(45%)，且Survivin表达阳性的患者生存率明显低于阴性表达者。Sugawara[19]等利用免疫组化方法检测Survivin 蛋白在甲状腺淋巴瘤和桥本甲状腺炎组织中的表达，研究表明Survivin 蛋白的检测有助于甲状腺淋巴瘤的诊断。Lo[20，21]等人应用免疫组化方法研究Survivin在口腔粘膜中的表达，发现Survivin在无恶性进展的口腔粘膜癌前病变中阳性表达率为33%(10/30)，在进展为口腔鳞癌的病例中Survivin的阳性表达率为94%(15/16)。统计分析表明Survivin的高表达是口腔癌发生的一个早期事件，能够为研究口腔癌前病变的恶性进展提供一个有用的鉴定工具；Survivin的表达与口腔鳞状细胞癌患者的年龄、性别、肿瘤大小、淋巴结转移及远处转移无明显相关性，与肿瘤的分化程度有关，能够为判断肿瘤患者的预后提供一个参考指标。放化疗是头颈部肿瘤术后和非手术治疗的一种主要辅助治疗手段，如果在化疗同时应用反义核酸基因转染技术减少肿瘤细胞Survivin的过度表达而增强化疗药物诱导的凋亡效应，可为头颈肿瘤的治疗提供一个新的思路，这些仍需进一步研究。
参考文献
1 Tamm I, Wang Y, Sausville E, et al. IAPfamily protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs[J].Cancer Res，1998 Dec 158(23):5 3155 320.
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作者单位： 050011 河北省石家庄市第三医院耳鼻喉科(董文荣)；白求恩国际和平医院耳鼻咽喉头颈外科(李晓明), http://www.100md.com(董文荣 李晓明)