国外两性霉素B新剂型临床应用
两性霉素B几乎对绝大部分真菌均有效，耐药菌株少见，价格较低，这使其得以在临床应用40多年仍显示出很高的实用价值，但因其明显的肾毒性和输注相关性毒性(如发热、寒战、恶心等)，两性霉素B的推广应用受到了很大限制。为降低不良反应，国外近年来开发了三种脂质体剂型两性霉素B：两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物(ABLC)和两性霉素B胶体分散剂(ABCD)。研究资料表明：此三种剂型药物在提高抗真菌活力的同时，显著减少了两性霉素B的毒性，特别是明显减少了肾毒性的发生率。虽然剂型改造后的两性霉素B在临床上继续发挥着良好作用，但由于价格较昂贵，市场份额相对较低，目前只占3%左右。
实际上国外临床应用的两性霉素B的剂型很多，并且很多剂型已经收入各国药典之中，现将一些新剂型在临床应用方面的文献编译如下：
1.用两性霉素B阴道栓剂治疗非白色念珠菌性阴道炎
在原来32例非白色念珠菌感染的病人中，10例病人(9例光滑念珠菌感染；1例热带念珠菌感染)于氟康唑或者酮康唑治疗后其感染仍未治愈。医务人员嘱这些病人每夜用两性霉素B50毫克栓剂1枚共14天。在这组病人中，对于两性霉素B最小抑菌浓度是处于敏感范围内(0.5和≤0.06)。在完成治疗后7至14天之间病人回院复诊。当症状消失及念珠菌属培养或氢氧化钾湿涂片阴性即为治愈。
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病人对两性霉素B阴道栓剂耐受良好，没有严重副作用。1例病人在治疗期间有轻微的皮肤刺激，但完成了整个疗程治疗。由于两性霉素B的体积大，不能通过阴道粘膜进入体内。1例病人在治疗7天后血清中未查及两性霉素，证实了两性霉素不会被阴道粘膜吸收。
2.氟康唑和两性霉素B的口服混悬液治疗患粘膜炎癌症病人的效果和安全性的比较研究
本项随机化研究对象是正处于癌症放射线治疗和/或化学治疗期间又患了念珠菌病的头颈癌症病人，在他们的身上对照了氟康唑混悬液和两性霉素B混悬液的效果和安全性。总数为123例可供评估的病人，每次服用50毫克氟康唑，每日一次，另有120例可供评估的病人每次服用0.5克两性霉素B，每日三次；氟康唑的平均治疗持续时间为10.5天，两性霉素B的平均治疗持续时间为10.1天。总的说来，96%的病人完成了研究药物的治疗方案(至少服用了规定剂量的80%)。其疗程根据临床治疗效果分别为7～14天不等。在264例病人中，有121例(46%)培养结果是阳性，以白色念珠菌最为常见。治疗结束时，在临床治愈和改善方面，氟康唑和两性霉素B是相等的；最常见的不良反应是恶心，据报告用氟康唑治疗的病人为10%，而用两性霉素B治疗的病人为8%。所有的其它不良反应发生率为4%或者更少。
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3.两性霉素B阴道霜剂和四环素用于治疗阴道交叉感染
两性霉素B阴道霜剂和四环素用于治疗阴道交叉感染是非常有效的，95%以上病人的症状消除，同时显示85%的症状是由细菌引起的；使用两性霉素B阴道霜剂1周或者2周出现很少差异；并且对一组对照的无症状病人的治疗结果进行了评估。
4.两性霉素B脂肪乳剂短程成本-效益疗法治愈内脏利什曼病(黑热病)
针对长期的内脏利什曼病(黑热病)传统疗法而言，虽然利用两性霉素B类脂物新配方短程治疗代表了一种进步，但高昂的成本使得内脏利什曼病是其地方病的发展中国家对这些药物望而却步。因此，于1997/98年在印度比哈尔邦的试验中将标准的两性霉素B脱氧胆酸盐与市售脂肪乳剂混合用于印度内脏利什曼病的短程治疗。70例经脾穿刺证实感染的儿童和成年人(其中23例经过去的锑剂治疗无效)接收了按2毫克/公斤通过输液用两性霉素B脂肪乳剂，隔天一次，共用5次。除了预期的与输液有关的发烧和/或寒战之外，治疗是安全的，病人对其耐受良好。一例病人由于可逆性的轻微肾机能不全而要求更改剂量。表观治愈69例病人(98.6%，置信区间92.3-100%)，随访期间，4例治疗失败(3例复发，1例因无关的原因死亡)，从而70例病人中65例最终治愈(92.9%，置信区间84.1-97.6%)。包括比哈尔邦病人的复治成本(这些病人现在最初锑剂治疗经常失败)，试验治疗的最终每例病人成本(260美元)较锑剂治疗或传统的单用两性霉素B治疗分别少花费59%和43%。
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5.两种浓度的两性霉素B膀胱灌冲剂治疗真菌尿病的比较
研究了两种浓度的两性霉素B膀胱灌冲剂治疗真菌尿病的有效性。病人患有真菌尿病(大于或等于15000菌落单位/百万单位)，内科医生使用导尿管，以42ml/小时的速度，将10mg/l或者50mg/l的两性霉素B灌冲剂，连续、随机地冲洗72小时。在冲洗之前，将导尿管改装成3通道。停药冲洗以后，重复尿培养进行24小时。从1993年1月至1995年5月，总计有28个病人登记。在50mg/l的组中，细菌感染的根除率为100%，在10mg/l的组中，细菌感染的根除率为67%。在10mg/l的组中，由于所有的治疗失败，一些登记的受试者过早地停止治疗。值得瞩目的是只有剂量的变化直接影响治疗的结果。当灌冲剂药物的浓度大于10mg/l时，达到50mg/l时，两性霉素B的治疗是非常有效的。
6.两性霉素B软膏治疗真菌角膜溃疡
两个病人在做角膜移植之后，双眼发生了角膜溃疡和眼前房积脓。在病人1分离出烟曲霉菌，在病人2分离出茄病镰刀菌。通过抗真菌敏感性试验，两性霉素B显示出高度最小抑制浓度。经过局部给药两性霉素B软膏，使得真菌角膜溃疡得到显著改善。抗真菌敏感性试验可以帮助选择抗真菌药。对于由于耐药性真菌引起的角膜真菌病，两性霉素B软膏是一种有希望的治疗。
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7.两性霉素B漱口液治疗哮喘病人口腔内白念珠菌的效果
哮喘病人在吸入类固醇治疗中，为了预防口腔并发症，进行水漱口和两性霉素B的对照。有128个患哮喘症的病人，接受吸入类固醇(倍氯米松二丙酸盐)业已1年多时间，从病人口腔内咽喉用拭子取下化验标本。培养化验标本中的白色念珠菌的数量按照以下标准评价：口腔症状、漱口的方法、吸入类固醇的剂量、分离物的类型和血清中皮质醇的浓度。计算分离物白色念珠菌的数量，发现伴有口腔症状的哮喘病人的白色念珠菌的数量惊人的高，明显高于那些没有口腔症状的病人；哮喘病人使用水漱口或者1000倍稀释两性霉素B漱口液，白色念珠菌的数量明显高于使用100倍稀释或者50倍稀释的两性霉素B漱口液；而且，白色念珠菌的数量惊人的高的哮喘病人，血清中皮质醇呈现低水平，低于正常标准的皮质醇水平。临床试验至少证明了，在分组吸入类固醇治疗的哮喘病人，使用水漱口甚至是稀薄的两性霉素B漱口液，不能有效地预防寄居在咽喉部的白色念珠菌。对于这些高危险率的发展中的口腔念珠菌病，应该使用高于100倍稀释的两性霉素B漱口液，完全可以有效地预防临床上可探测的口腔念珠菌病。
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8.口服两性霉素B锭剂治疗非白血性白血病患者口咽念珠菌的效果
下面的临床评价体现了两性霉素B锭剂在有选择地除去来自口咽的酵母菌中的价值。研究对象是4组不同的严重非白血性白血病患者，总共77个患者接受口服两性霉素B混悬液或者片剂的治疗，并且患者对念珠菌感染是敏感的。4个组每天给予两性霉素B锭剂，用于口咽的局部抗真菌。考虑到存在着抗移植性减少因素，具体分成鼻胃管组(1组，19个患者)，粘膜损伤组(3组，25个患者)，以及化验标本组(4组，11个患者)，从病人咽喉连续多于4次用拭子取下化验标本，培养化验标本中的酵母菌。对照的2组22个患者没有口服两性霉素B锭剂。补充的口服两性霉素B锭剂致使口咽细胞中念珠菌的平均“生长密度”减少，这种减少在3组(P少于0.01)和4组(P少于0.02)中是显著的，以及在治疗第1周期间变得明显。然而，鼻胃管组患者和化验标本组的51.8%的培养化验标本中分别出现酵母菌。增加两性霉素B锭剂可以改善患者的治疗结果。
作者:华北制药销售公司任吉民魏金利编译, http://www.100md.com
实际上国外临床应用的两性霉素B的剂型很多，并且很多剂型已经收入各国药典之中，现将一些新剂型在临床应用方面的文献编译如下：
1.用两性霉素B阴道栓剂治疗非白色念珠菌性阴道炎
在原来32例非白色念珠菌感染的病人中，10例病人(9例光滑念珠菌感染；1例热带念珠菌感染)于氟康唑或者酮康唑治疗后其感染仍未治愈。医务人员嘱这些病人每夜用两性霉素B50毫克栓剂1枚共14天。在这组病人中，对于两性霉素B最小抑菌浓度是处于敏感范围内(0.5和≤0.06)。在完成治疗后7至14天之间病人回院复诊。当症状消失及念珠菌属培养或氢氧化钾湿涂片阴性即为治愈。
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病人对两性霉素B阴道栓剂耐受良好，没有严重副作用。1例病人在治疗期间有轻微的皮肤刺激，但完成了整个疗程治疗。由于两性霉素B的体积大，不能通过阴道粘膜进入体内。1例病人在治疗7天后血清中未查及两性霉素，证实了两性霉素不会被阴道粘膜吸收。
2.氟康唑和两性霉素B的口服混悬液治疗患粘膜炎癌症病人的效果和安全性的比较研究
本项随机化研究对象是正处于癌症放射线治疗和/或化学治疗期间又患了念珠菌病的头颈癌症病人，在他们的身上对照了氟康唑混悬液和两性霉素B混悬液的效果和安全性。总数为123例可供评估的病人，每次服用50毫克氟康唑，每日一次，另有120例可供评估的病人每次服用0.5克两性霉素B，每日三次；氟康唑的平均治疗持续时间为10.5天，两性霉素B的平均治疗持续时间为10.1天。总的说来，96%的病人完成了研究药物的治疗方案(至少服用了规定剂量的80%)。其疗程根据临床治疗效果分别为7～14天不等。在264例病人中，有121例(46%)培养结果是阳性，以白色念珠菌最为常见。治疗结束时，在临床治愈和改善方面，氟康唑和两性霉素B是相等的；最常见的不良反应是恶心，据报告用氟康唑治疗的病人为10%，而用两性霉素B治疗的病人为8%。所有的其它不良反应发生率为4%或者更少。
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3.两性霉素B阴道霜剂和四环素用于治疗阴道交叉感染
两性霉素B阴道霜剂和四环素用于治疗阴道交叉感染是非常有效的，95%以上病人的症状消除，同时显示85%的症状是由细菌引起的；使用两性霉素B阴道霜剂1周或者2周出现很少差异；并且对一组对照的无症状病人的治疗结果进行了评估。
4.两性霉素B脂肪乳剂短程成本-效益疗法治愈内脏利什曼病(黑热病)
针对长期的内脏利什曼病(黑热病)传统疗法而言，虽然利用两性霉素B类脂物新配方短程治疗代表了一种进步，但高昂的成本使得内脏利什曼病是其地方病的发展中国家对这些药物望而却步。因此，于1997/98年在印度比哈尔邦的试验中将标准的两性霉素B脱氧胆酸盐与市售脂肪乳剂混合用于印度内脏利什曼病的短程治疗。70例经脾穿刺证实感染的儿童和成年人(其中23例经过去的锑剂治疗无效)接收了按2毫克/公斤通过输液用两性霉素B脂肪乳剂，隔天一次，共用5次。除了预期的与输液有关的发烧和/或寒战之外，治疗是安全的，病人对其耐受良好。一例病人由于可逆性的轻微肾机能不全而要求更改剂量。表观治愈69例病人(98.6%，置信区间92.3-100%)，随访期间，4例治疗失败(3例复发，1例因无关的原因死亡)，从而70例病人中65例最终治愈(92.9%，置信区间84.1-97.6%)。包括比哈尔邦病人的复治成本(这些病人现在最初锑剂治疗经常失败)，试验治疗的最终每例病人成本(260美元)较锑剂治疗或传统的单用两性霉素B治疗分别少花费59%和43%。
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5.两种浓度的两性霉素B膀胱灌冲剂治疗真菌尿病的比较
研究了两种浓度的两性霉素B膀胱灌冲剂治疗真菌尿病的有效性。病人患有真菌尿病(大于或等于15000菌落单位/百万单位)，内科医生使用导尿管，以42ml/小时的速度，将10mg/l或者50mg/l的两性霉素B灌冲剂，连续、随机地冲洗72小时。在冲洗之前，将导尿管改装成3通道。停药冲洗以后，重复尿培养进行24小时。从1993年1月至1995年5月，总计有28个病人登记。在50mg/l的组中，细菌感染的根除率为100%，在10mg/l的组中，细菌感染的根除率为67%。在10mg/l的组中，由于所有的治疗失败，一些登记的受试者过早地停止治疗。值得瞩目的是只有剂量的变化直接影响治疗的结果。当灌冲剂药物的浓度大于10mg/l时，达到50mg/l时，两性霉素B的治疗是非常有效的。
6.两性霉素B软膏治疗真菌角膜溃疡
两个病人在做角膜移植之后，双眼发生了角膜溃疡和眼前房积脓。在病人1分离出烟曲霉菌，在病人2分离出茄病镰刀菌。通过抗真菌敏感性试验，两性霉素B显示出高度最小抑制浓度。经过局部给药两性霉素B软膏，使得真菌角膜溃疡得到显著改善。抗真菌敏感性试验可以帮助选择抗真菌药。对于由于耐药性真菌引起的角膜真菌病，两性霉素B软膏是一种有希望的治疗。
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7.两性霉素B漱口液治疗哮喘病人口腔内白念珠菌的效果
哮喘病人在吸入类固醇治疗中，为了预防口腔并发症，进行水漱口和两性霉素B的对照。有128个患哮喘症的病人，接受吸入类固醇(倍氯米松二丙酸盐)业已1年多时间，从病人口腔内咽喉用拭子取下化验标本。培养化验标本中的白色念珠菌的数量按照以下标准评价：口腔症状、漱口的方法、吸入类固醇的剂量、分离物的类型和血清中皮质醇的浓度。计算分离物白色念珠菌的数量，发现伴有口腔症状的哮喘病人的白色念珠菌的数量惊人的高，明显高于那些没有口腔症状的病人；哮喘病人使用水漱口或者1000倍稀释两性霉素B漱口液，白色念珠菌的数量明显高于使用100倍稀释或者50倍稀释的两性霉素B漱口液；而且，白色念珠菌的数量惊人的高的哮喘病人，血清中皮质醇呈现低水平，低于正常标准的皮质醇水平。临床试验至少证明了，在分组吸入类固醇治疗的哮喘病人，使用水漱口甚至是稀薄的两性霉素B漱口液，不能有效地预防寄居在咽喉部的白色念珠菌。对于这些高危险率的发展中的口腔念珠菌病，应该使用高于100倍稀释的两性霉素B漱口液，完全可以有效地预防临床上可探测的口腔念珠菌病。
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8.口服两性霉素B锭剂治疗非白血性白血病患者口咽念珠菌的效果
下面的临床评价体现了两性霉素B锭剂在有选择地除去来自口咽的酵母菌中的价值。研究对象是4组不同的严重非白血性白血病患者，总共77个患者接受口服两性霉素B混悬液或者片剂的治疗，并且患者对念珠菌感染是敏感的。4个组每天给予两性霉素B锭剂，用于口咽的局部抗真菌。考虑到存在着抗移植性减少因素，具体分成鼻胃管组(1组，19个患者)，粘膜损伤组(3组，25个患者)，以及化验标本组(4组，11个患者)，从病人咽喉连续多于4次用拭子取下化验标本，培养化验标本中的酵母菌。对照的2组22个患者没有口服两性霉素B锭剂。补充的口服两性霉素B锭剂致使口咽细胞中念珠菌的平均“生长密度”减少，这种减少在3组(P少于0.01)和4组(P少于0.02)中是显著的，以及在治疗第1周期间变得明显。然而，鼻胃管组患者和化验标本组的51.8%的培养化验标本中分别出现酵母菌。增加两性霉素B锭剂可以改善患者的治疗结果。
作者:华北制药销售公司任吉民魏金利编译, http://www.100md.com