塞来昔布(西乐葆)在围手术期临床应用新进展
在中枢和周围神经系统,非类固醇类抗炎药(NSAID)主要通过抑制环氧合酶(COX)减少前列腺素生成,发挥抗炎和止痛作用,然而由于止痛药的使用而引起的胃肠损伤,多年来一直困扰着人们。作为COX-2选择性抑制剂的昔布类药物应运而生。塞来昔布(西乐葆)是1998年末美国FDA批准上市的第一个COX-2抑制剂,也是全球第一个用于缓解成人骨性关节炎(OA)和类风湿关节炎(RA)症状的选择性COX-2抑制剂。该药被应用于临床后即显示出较好的疗效和临床应用前景。
塞来昔布应用现状
在临床上,塞来昔布以其抗炎镇痛作用被应用于RA、OA 及疼痛和炎症的治疗,并且取得了显著的临床疗效。OA或RA患者接受塞来昔布治疗后,病情均有明显改善,生活质量也有所提高。美国疼痛学会(APS)推荐其作为中、重度关节炎的首选治疗药物。
与非选择性NSAID相比,选择性COX-2抑制剂塞来昔布的最大优越性在于有良好的全消化道安全性。2006年发表的SUCCESS研究(塞来昔布疗效和安全性研究)[1]比较了塞来昔布、萘普生或双氯芬酸治疗骨关节炎的疗效和上消化道安全性,纳入39个国家1142个中心的13274例患者,是目前骨关节炎样本量最大的研究。结果显示,塞来昔布治疗骨关节炎的疗效与非选择性NSAID相似,但可以显著减少消化道不良事件。塞来昔布组患者发生症状性溃疡和溃疡并发症的危险比传统NSAID组低87.5%(图1)。
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图1 塞来昔布与传统NSAID导致溃疡和溃疡并发症的比较
加拿大的研究也显示,服用塞来昔布的患者消化道并发症发生率显著降低,消化道出血的发生率与不用任何抗炎药物的对照者相似,再次证实了塞来昔布的消化道安全性。
除OA和RA外,在肿瘤、中枢神经系统、急性疼痛包括围手术期等领域,也有很多应用塞来昔布的研究。由于该药可以选择性抑制COX-2,对COX-1影响较小,在发挥确切疗效的同时,具有很好的消化道安全性,无抗血小板作用,因此,可用于脊柱融合术而不会增加围手术期出血的危险,并使患者和医生同时获益。
塞来昔布应用进展——用于骨科围手术期
1.围手术期使用塞来昔布可有效镇痛
尽管在过去几十年中,对伤害感觉的病理生理学和药理学有了深入研究,但脊柱融合术后的急性术后疼痛仍是临床中的一个重要问题。
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2006年美国Reuben等[2]报告了一项前瞻性随机双盲研究结果。研究纳入了80例准备接受脊柱融合术的患者,入组标准为:年龄≥18岁,体重>40 kg,可以用PCA装置给予吗啡。患者被随机分为2组:塞来昔布组(40例)患者在麻醉诱导前1小时口服塞来昔布400 mg,术后的前5天每12小时口服200 mg。安慰剂组(40例)患者以同样方式接受口服安慰剂治疗。术后24小时停用吗啡,改为对乙酰氨基酚和羟考酮。比较术后1~5天两组的平均疼痛评分,并随访1年。
结果显示,术后1~5天,塞来昔布组患者的疼痛评分均明显低于安慰剂组(表1),表明围手术期给予塞来昔布可明显降低脊柱融合术后出现的急性术后疼痛。
2. 围手术期使用塞来昔布有效预防慢性疼痛
手术创伤引起COX-2表达上调可导致神经元可塑性发生变化,使急性疼痛进展为慢性疼痛。急性术后疼痛如果不能及时缓解将会发展为慢性疼痛,进而引发一系列疾病。
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为了研究在脊柱融合术的围手术期使用COX-2抑制剂对慢性供骨区疼痛的作用,Reuben等[2]在术后1年对患者进行了随访,通过问卷调查表了解患者任何残留的供骨区疼痛情况,包括疼痛程度、严重度、频率、诱发因素以及接受过的治疗。
术后1年,20%的患者报告有慢性供骨区疼痛,安慰剂组出现慢性疼痛患者的比例明显高于塞来昔布组(30%对10%,P<0.1)。根据塞来昔布组和安慰剂组患者是否出现慢性供骨区疼痛,将各组进一步分为2个亚组。亚组分析显示,在术后1~5天,塞来昔布组和安慰剂组出现慢性疼痛患者的平均数字分级法(NRS)疼痛评分均高于各组未出现慢性疼痛者。同样,塞来昔布组和安慰剂组出现慢性疼痛患者的中位疼痛加重评分也明显高于各组未出现慢性疼痛者(图2,3)。
图2 术后1至5天平均NRS疼痛评分
图3 术后1至5天中位疼痛加重NRS疼痛评分
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研究表明,在脊柱融合术的围手术期给予塞来昔布可使发展为慢性供骨区疼痛的危险降低74%(比值比为0.26)。可能有以下几种解释:①研究者在手术前和术后前5天使用了塞来昔布,使急性疼痛明显减轻,早期缓解急性疼痛使患者术后活动增加[3],从而避免了发展为慢性疼痛;②手术诱导COX-2表达增加,其所致慢性疼痛继发诱导COX-2表达,炎症可以引起COX-2在脊髓和中枢神经系统大量表达。塞来昔布可选择性抑制COX-2,降低术后COX-2的表达,减轻慢性疼痛。有研究显示,鞘内注射COX-2抑制剂可明显降低炎性疼痛的超敏感性,如果外周和中枢的COX-2均被抑制,能更有效地缓解疼痛。塞来昔布可以快速通过人的血脑屏障,降低中枢COX-2调节的炎症反应[4,5]。
3. 围手术期使用塞来昔布,阿片类药物用量减少
在2005年Reuben等[6]进行的另一项前瞻性、随机双盲研究中,80例准备接受脊柱融合术的患者被随机分为2组,在麻醉诱导前1小时和术后前5天分别接受塞来昔布和安慰剂治疗。进入麻醉后监护室(PACU)以后的1、4、8、12、16、20和24小时记录疼痛评分和吗啡使用情况。
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结果显示,术后1、4、8、16和20小时,塞来昔布组患者的疼痛评分均低于安慰剂组。在术后所有时间点,塞来昔布组患者吗啡的使用量均少于安慰剂组(图4)。塞来昔布组24小时吗啡的累积用量减少30%。
图4 术后各时间段吗啡的用量
2006年Reuben等[2]的研究再次显示,围手术期使用塞来昔布的患者24小时累积吗啡用量明显少于安慰剂组[(93±13) mg对(135±17)mg,P<0.0001]。在术后2~4天,安慰剂组患者羟考酮的使用量明显增加,而塞来昔布组的累积用量仍明显少于安慰剂组。
两项研究均表明,围手术期给予塞来昔布可明显减少阿片类药物的用量。
4.塞来昔布不影响血小板聚集和骨愈合
由于NSAID会影响骨愈合,所以对COX-2抑制剂在脊柱融合术中的常规应用还有争议。但动物实验显示,COX-2抑制剂不会延缓或抑制骨愈合。
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Long等[8]在动物模型中研究了塞来昔布对兔脊柱融合的作用。结果显示,塞来昔布组与对照组的脊柱融合率无差异。研究者认为,塞来昔布对脊髓融合无明显抑制作用,传统NSAID对骨愈合的抑制作用可能是通过抑制COX-1调节的。
Reuben等[6]的研究进一步证实了上述观点。在术后第1年随访时,塞来昔布组和安慰剂组患者的骨不连接率无明显差异 (7.2%对10%)。在脊柱融合术围手术期,按照治疗急性疼痛的推荐剂量使用塞来昔布,连续给药5天并没有明显增加骨不连接的发生率。因此,短期使用塞来昔布对1年时的骨愈合率不会造成影响。
传统NASID可以降低血小板聚集,增加围手术期出血的危险。而塞来昔布选择性抑制COX-2,因此不影响血小板聚集。有研究显示,即使塞来昔布的用量达到600 mg,2次/日,血小板聚集和出血时间均与安慰剂无显著差异。在Reuben等的研究中,塞来昔布组和安慰剂组患者术中失血量无差异,表明术前和术后给予塞来昔布不会增加脊柱融合术围手术期出血的发生率。研究期间也未出现其他术后并发症,如伤口血肿或开裂、胃十二指肠穿孔、溃疡或出血等。
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5. 围手术期使用塞来昔布节省患者医疗费用
对于接受脊柱融合术的患者,给予塞来昔布可使患者明显获益,包括缓解疼痛、改善患者术后的行走功能、缩短住院时间以及降低恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应,减少镇静剂使用的频率等。
脊柱融合术后的慢性供骨区疼痛可引发多种疾病,进而增加患者的医疗费用。在Cousins等的研究中,以将要进展为持续慢性疼痛综合征的30岁患者为例,如果早期发现并进行有效的术后治疗,在患者余生中估计会节省将近100万美元不必要的医疗开支[7]。有效减轻急性和慢性疼痛还将改善患者的生活质量,明显降低与治疗相关的直接和间接花费。
展 望
对患有急、慢性疼痛的患者,既能治疗原发病,又能缓解疼痛是首选治疗思路。但有些患者的疼痛原因不能消除,及时有效地缓解疼痛则能减少患者痛苦,提高生活质量,并能纠正生理紊乱,减少中枢神经系统对疼痛的可塑性。
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昔布类选择性COX-2抑制剂临床研究进展迅速,对伴有炎性反应的疼痛 (包括肿瘤) 以及骨和软组织疼痛的治疗效果肯定,主要用于治疗轻度疼痛,也常与阿片类药物合用以缓解中至重度疼痛,减少阿片类用量和药物不良反应,在治疗OA和RA、关节痛、术后疼痛和肿瘤等方面展现了良好的治疗前景,加之消化道不良反应小,临床应用前景光明。 (茗轩 整理)
参考文献
1. Am J Med 2006, 119: 255
2. Reg Anesth Pain Med 2006,31:6
3. Orthopaed Nursing 1998,17:48
4. Behav Res Ther 1987,25:273
5. Pain 2000,85:317
6. J Bone Joint Surg Am 2005,87(3):536
7. Reg Anesth Pain Med 2000,25:6
8. J Bone Joint Surg Am 2002,84:1763, http://www.100md.com
塞来昔布应用现状
在临床上,塞来昔布以其抗炎镇痛作用被应用于RA、OA 及疼痛和炎症的治疗,并且取得了显著的临床疗效。OA或RA患者接受塞来昔布治疗后,病情均有明显改善,生活质量也有所提高。美国疼痛学会(APS)推荐其作为中、重度关节炎的首选治疗药物。
与非选择性NSAID相比,选择性COX-2抑制剂塞来昔布的最大优越性在于有良好的全消化道安全性。2006年发表的SUCCESS研究(塞来昔布疗效和安全性研究)[1]比较了塞来昔布、萘普生或双氯芬酸治疗骨关节炎的疗效和上消化道安全性,纳入39个国家1142个中心的13274例患者,是目前骨关节炎样本量最大的研究。结果显示,塞来昔布治疗骨关节炎的疗效与非选择性NSAID相似,但可以显著减少消化道不良事件。塞来昔布组患者发生症状性溃疡和溃疡并发症的危险比传统NSAID组低87.5%(图1)。
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图1 塞来昔布与传统NSAID导致溃疡和溃疡并发症的比较
加拿大的研究也显示,服用塞来昔布的患者消化道并发症发生率显著降低,消化道出血的发生率与不用任何抗炎药物的对照者相似,再次证实了塞来昔布的消化道安全性。
除OA和RA外,在肿瘤、中枢神经系统、急性疼痛包括围手术期等领域,也有很多应用塞来昔布的研究。由于该药可以选择性抑制COX-2,对COX-1影响较小,在发挥确切疗效的同时,具有很好的消化道安全性,无抗血小板作用,因此,可用于脊柱融合术而不会增加围手术期出血的危险,并使患者和医生同时获益。
塞来昔布应用进展——用于骨科围手术期
1.围手术期使用塞来昔布可有效镇痛
尽管在过去几十年中,对伤害感觉的病理生理学和药理学有了深入研究,但脊柱融合术后的急性术后疼痛仍是临床中的一个重要问题。
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2006年美国Reuben等[2]报告了一项前瞻性随机双盲研究结果。研究纳入了80例准备接受脊柱融合术的患者,入组标准为:年龄≥18岁,体重>40 kg,可以用PCA装置给予吗啡。患者被随机分为2组:塞来昔布组(40例)患者在麻醉诱导前1小时口服塞来昔布400 mg,术后的前5天每12小时口服200 mg。安慰剂组(40例)患者以同样方式接受口服安慰剂治疗。术后24小时停用吗啡,改为对乙酰氨基酚和羟考酮。比较术后1~5天两组的平均疼痛评分,并随访1年。
结果显示,术后1~5天,塞来昔布组患者的疼痛评分均明显低于安慰剂组(表1),表明围手术期给予塞来昔布可明显降低脊柱融合术后出现的急性术后疼痛。
2. 围手术期使用塞来昔布有效预防慢性疼痛
手术创伤引起COX-2表达上调可导致神经元可塑性发生变化,使急性疼痛进展为慢性疼痛。急性术后疼痛如果不能及时缓解将会发展为慢性疼痛,进而引发一系列疾病。
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为了研究在脊柱融合术的围手术期使用COX-2抑制剂对慢性供骨区疼痛的作用,Reuben等[2]在术后1年对患者进行了随访,通过问卷调查表了解患者任何残留的供骨区疼痛情况,包括疼痛程度、严重度、频率、诱发因素以及接受过的治疗。
术后1年,20%的患者报告有慢性供骨区疼痛,安慰剂组出现慢性疼痛患者的比例明显高于塞来昔布组(30%对10%,P<0.1)。根据塞来昔布组和安慰剂组患者是否出现慢性供骨区疼痛,将各组进一步分为2个亚组。亚组分析显示,在术后1~5天,塞来昔布组和安慰剂组出现慢性疼痛患者的平均数字分级法(NRS)疼痛评分均高于各组未出现慢性疼痛者。同样,塞来昔布组和安慰剂组出现慢性疼痛患者的中位疼痛加重评分也明显高于各组未出现慢性疼痛者(图2,3)。
图2 术后1至5天平均NRS疼痛评分
图3 术后1至5天中位疼痛加重NRS疼痛评分
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研究表明,在脊柱融合术的围手术期给予塞来昔布可使发展为慢性供骨区疼痛的危险降低74%(比值比为0.26)。可能有以下几种解释:①研究者在手术前和术后前5天使用了塞来昔布,使急性疼痛明显减轻,早期缓解急性疼痛使患者术后活动增加[3],从而避免了发展为慢性疼痛;②手术诱导COX-2表达增加,其所致慢性疼痛继发诱导COX-2表达,炎症可以引起COX-2在脊髓和中枢神经系统大量表达。塞来昔布可选择性抑制COX-2,降低术后COX-2的表达,减轻慢性疼痛。有研究显示,鞘内注射COX-2抑制剂可明显降低炎性疼痛的超敏感性,如果外周和中枢的COX-2均被抑制,能更有效地缓解疼痛。塞来昔布可以快速通过人的血脑屏障,降低中枢COX-2调节的炎症反应[4,5]。
3. 围手术期使用塞来昔布,阿片类药物用量减少
在2005年Reuben等[6]进行的另一项前瞻性、随机双盲研究中,80例准备接受脊柱融合术的患者被随机分为2组,在麻醉诱导前1小时和术后前5天分别接受塞来昔布和安慰剂治疗。进入麻醉后监护室(PACU)以后的1、4、8、12、16、20和24小时记录疼痛评分和吗啡使用情况。
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结果显示,术后1、4、8、16和20小时,塞来昔布组患者的疼痛评分均低于安慰剂组。在术后所有时间点,塞来昔布组患者吗啡的使用量均少于安慰剂组(图4)。塞来昔布组24小时吗啡的累积用量减少30%。
图4 术后各时间段吗啡的用量
2006年Reuben等[2]的研究再次显示,围手术期使用塞来昔布的患者24小时累积吗啡用量明显少于安慰剂组[(93±13) mg对(135±17)mg,P<0.0001]。在术后2~4天,安慰剂组患者羟考酮的使用量明显增加,而塞来昔布组的累积用量仍明显少于安慰剂组。
两项研究均表明,围手术期给予塞来昔布可明显减少阿片类药物的用量。
4.塞来昔布不影响血小板聚集和骨愈合
由于NSAID会影响骨愈合,所以对COX-2抑制剂在脊柱融合术中的常规应用还有争议。但动物实验显示,COX-2抑制剂不会延缓或抑制骨愈合。
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Long等[8]在动物模型中研究了塞来昔布对兔脊柱融合的作用。结果显示,塞来昔布组与对照组的脊柱融合率无差异。研究者认为,塞来昔布对脊髓融合无明显抑制作用,传统NSAID对骨愈合的抑制作用可能是通过抑制COX-1调节的。
Reuben等[6]的研究进一步证实了上述观点。在术后第1年随访时,塞来昔布组和安慰剂组患者的骨不连接率无明显差异 (7.2%对10%)。在脊柱融合术围手术期,按照治疗急性疼痛的推荐剂量使用塞来昔布,连续给药5天并没有明显增加骨不连接的发生率。因此,短期使用塞来昔布对1年时的骨愈合率不会造成影响。
传统NASID可以降低血小板聚集,增加围手术期出血的危险。而塞来昔布选择性抑制COX-2,因此不影响血小板聚集。有研究显示,即使塞来昔布的用量达到600 mg,2次/日,血小板聚集和出血时间均与安慰剂无显著差异。在Reuben等的研究中,塞来昔布组和安慰剂组患者术中失血量无差异,表明术前和术后给予塞来昔布不会增加脊柱融合术围手术期出血的发生率。研究期间也未出现其他术后并发症,如伤口血肿或开裂、胃十二指肠穿孔、溃疡或出血等。
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5. 围手术期使用塞来昔布节省患者医疗费用
对于接受脊柱融合术的患者,给予塞来昔布可使患者明显获益,包括缓解疼痛、改善患者术后的行走功能、缩短住院时间以及降低恶心、呕吐、呼吸抑制等不良反应,减少镇静剂使用的频率等。
脊柱融合术后的慢性供骨区疼痛可引发多种疾病,进而增加患者的医疗费用。在Cousins等的研究中,以将要进展为持续慢性疼痛综合征的30岁患者为例,如果早期发现并进行有效的术后治疗,在患者余生中估计会节省将近100万美元不必要的医疗开支[7]。有效减轻急性和慢性疼痛还将改善患者的生活质量,明显降低与治疗相关的直接和间接花费。
展 望
对患有急、慢性疼痛的患者,既能治疗原发病,又能缓解疼痛是首选治疗思路。但有些患者的疼痛原因不能消除,及时有效地缓解疼痛则能减少患者痛苦,提高生活质量,并能纠正生理紊乱,减少中枢神经系统对疼痛的可塑性。
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昔布类选择性COX-2抑制剂临床研究进展迅速,对伴有炎性反应的疼痛 (包括肿瘤) 以及骨和软组织疼痛的治疗效果肯定,主要用于治疗轻度疼痛,也常与阿片类药物合用以缓解中至重度疼痛,减少阿片类用量和药物不良反应,在治疗OA和RA、关节痛、术后疼痛和肿瘤等方面展现了良好的治疗前景,加之消化道不良反应小,临床应用前景光明。 (茗轩 整理)
参考文献
1. Am J Med 2006, 119: 255
2. Reg Anesth Pain Med 2006,31:6
3. Orthopaed Nursing 1998,17:48
4. Behav Res Ther 1987,25:273
5. Pain 2000,85:317
6. J Bone Joint Surg Am 2005,87(3):536
7. Reg Anesth Pain Med 2000,25:6
8. J Bone Joint Surg Am 2002,84:1763, http://www.100md.com