慢性心力衰竭患者RAS抑制剂的临床应用
当前临床投入使用的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)抑制剂有两种：血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体1型拮抗剂(angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers，ARB)。其中ACE抑制剂在慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者中降低死亡率、减少主要非致命心血管事件的作用已为大多数研究所证实。从理论上讲，ARB与ACE抑制剂相比，前者因能同时阻断非ACE途径的血管紧张素Ⅱ，因而对血管紧张素Ⅱ阻断得更加完全和彻底；因没有缓激肽导致的咳嗽、面红和血管神经性水肿等副作用而具有更好的耐受性；此外，ARB还能使更多的血管紧张素Ⅱ作用于未被阻滞的AT2 受体或其他AT受体亚型从而产生延缓心血管疾病进展的有益效应，因此ARB 似乎较ACE抑制剂更为优越。但ACE抑制剂抑制缓激肽产生的作用较弱，后者浓度增加具有舒张血管、促进纤溶、抑制细胞生长和分裂的作用。因此在CHF患者，如何选择使用RAS抑制剂，是广大临床工作者普遍关心的一个问题。本文综述有关该问题的一些研究进展。
1 ACE抑制剂和ARB直接比较(headtohead comparison)
1997年公布的ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共纳入722例65岁以上的老年CHF患者，分为洛沙坦50 mg qd和卡托普利50 mg tid两组，治疗周期48周，旨在评价两种药物的耐受性[1]。结果发现，由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛沙坦组为4.8%，卡托普利组8.7%(相对危险度降低率46%，95%CI 5~69，P=0.035)。鉴于该结果出人意料，研究人员重新设计了ELITE-2(n=3159)，用以前瞻性比较两种治疗方法的所有原因死亡率[2]。结果表明，在长达555天的治疗期内，洛沙坦组的所有原因死亡率为17.7%，卡托普利组15.9%(危险率比1.13，95.7% CI 0.95~1.35，P=0.16)。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但ELITE-2为非劣效性设计。由于在CHF患者中已将ACE抑制剂和安慰剂进行了比较，而ELITE-2又将洛沙坦和ACE抑制剂进行了比较，因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较(imputed placebo analysis)[3]。遗憾的是在该分析中，洛沙坦50 mg qd未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。
2 ARB和ACE抑制剂联合应用
Val-HeFT试验(the valsartan heart failure trial)纳入5010例接受标准化治疗方案的CHF患者(93%应用了ACE抑制剂)，随机加入安慰剂或缬沙坦160 mg bid[4]。结果表明，虽然缬沙坦并未降低死亡率，但却使复合终点(死亡，因心力衰竭恶化需要住院，心力衰竭恶化未住院但需≥4 h静脉用药治疗，或复苏的心脏骤停)的风险显著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的风险下降了27.5%。但亚组分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受ACE抑制剂的极少数患者(7%)[5]；另一种观点认为在ACE抑制剂和β受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此，美国食品和药物管理局(FDA)不推荐CHF患者常规接受三重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB)，但推荐ARB 用于不能耐受ACE抑制剂的患者[6]。
3 不能耐受ACE抑制剂者的安慰剂和ARB比较
CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure：assesment of reduction in mortality and morbidityalternative)试验中，入选了2028例CHF患者，不能耐受ACE抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组[7]。结果发现在坎地沙坦组，因心血管原因或CHF恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受ACE抑制剂的CHF患者，应用ARB可以同样获益。但这种获益程度与ACE抑制剂相当。
4 当前有关ARB的一些临床问题
4.1 CHF患者中ARB是否可以替代ACE抑制剂 如上所述，迄今为止仅有ELITE-2将ACE抑制剂和ARB进行了直接比较，结果表明两者并不等效[2]，其中可能存在ARB剂量不足的因素。综合这一发现和其他考虑，如费用、人们对ACE抑制剂临床应用经验的丰富和深入等，ACE抑制剂仍然是CHF患者优先选用的RAS抑制剂。
4.2 ARB是否可应用于对ACE抑制剂不能耐受的CHF患者 CHARM-Alternative和Val-HeFT试验的研究结果表明，对于不能耐受ACE抑制剂的极少数CHF患者，坎地沙坦和缬沙坦可使其获益，说明ARB是不能耐受ACE抑制剂患者的良好替代选择。患者不能耐受ACE抑制剂的主要临床表现为咳嗽和血管神经性水肿。与ACE抑制剂类似，ARB亦具有诸如低血压和肾功能不全之类的副作用。因此在决定使用ARB之初，应仔细询问患者以前是否是因为这些副作用而不能耐受ACE抑制剂。
4.3 ARB是否可以和ACE抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用 CHARM-Added 试验中，共入选2458例CHF患者，超过一半的患者服用了ACE抑制剂和β受体阻滞剂，随机分为安慰剂组和靶剂量32 mg qd的坎地沙坦组，长期随访[4]。结果表明，坎地沙坦组的主要终点、因心血管原因和CHF恶化而住院导致的死亡风险下降了15%。该获益与β受体阻滞剂和ACE抑制剂的基线使用无关。原因可能是神经内分泌激活受到更强抑制的缘故[8]。虽然Val-HeFT试验未能显示出三重疗法(ACE抑制剂，β受体阻滞剂，ARB)的有益效应，但在一项前瞻性研究RESOLVD试验 (the randomized evaluation of strategies of left ventricular dysfunction) 中，三重疗法可以起到最大限度地逆转心室重构的效应[9]。故从以上结果来看，在CHF患者同时使用ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB是可行的。
4.4 在CHF标准治疗基础上，应该加用ARB还是螺内酯 RALES试验(the randomized aldactone evaluation study)入选了1663例CHF患者，结果表明螺内酯可以降低严重CHF患者的死亡率达30%[10]。RALES试验中94%的患者服用了ACE抑制剂，仅10.5%的患者服用了β受体阻滞剂。因而从患者的严重程度和β受体阻滞剂使用的角度看，RALES与CHARM-Added以及Val-HeFT不同，难以进行比较。虽然螺内酯在轻度CHF患者中的有益作用尚未得到证实，但RALES试验的结果强烈提示在严重的CHF患者，应该使用螺内酯。鉴于CHF患者的三重治疗可行，那么目前亟待回答的一个问题是，CHF患者实施四重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯，ARB)是否既安全又有效？由于即使同时应用了ACE抑制剂和ARB，仍然可能存在醛固酮逃逸现象，从理论上讲可以再加用醛固酮拮抗剂，以获得对RAS的彻底抑制[11，12]。CHARM-Added试验中，有17%的患者服用了螺内酯，坎地沙坦的有益效应未因螺内酯的使用而改变，为CHF患者四重治疗提供了强有力的证据。不足之处是与单用ACE抑制剂相比，四重治疗有更多的高钾血症发生。因而当CHF患者四重治疗时，监测血液生化学改变尤为重要。
4.5 无症状性CHF患者ARB的作用如何 ARB在此类易被忽略的CHF患者中的作用还不得而知，亦无证据支持在此类患者中使用ARB。CHARM-Preserved试验中，坎地沙坦在无症状性CHF患者未能使试验的主要终点显著性减少[13]。PRESERVE(the irbesartan in heart failure with preserved systolic function)试验为安慰剂对照研究，旨在评估伊贝沙坦300 mg qd在此类CHF患者中的作用，结果尚未公布。
5 结论
RAS激活是CHF病理和病理生理学的关键过程。新近完成的一些临床试验清楚地表明，CHF患者足量使用ARB(缬沙坦160 mg bid或坎地沙坦32 mg qd)，可以显著降低心血管事件的死亡率和病死率。特别是当ACE抑制剂不能耐受时，ARB的此种效应更为明显，甚至与ACE抑制剂相当。ARB的出现为在ACE抑制剂和(或)β受体阻滞剂基础上进一步降低CHF患者死亡或心血管事件的风险提供了更大的可能性。CHF患者四重治疗方案的安全性和有效性还需进一步证实。此外，当前还亟须设计更完善的大规模临床试验来验证RAS完全阻滞(ACE抑制剂、ARB、螺内酯)在降低CHF患者死亡率和病死率方面的有益作用。
[参考文献]
1 Pitt B，Segal R，Martinez FA，et al.Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study，ELITE).Lancet，1997，347：747-752.
2 Pitt B，Poole-Wilson PA，Segal R，et al.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure：randomized trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet，2000，355：1582-1587.
3 Berry C，Norrie J，McMurray JJ.Are angiotensin II receptor blockers more efficacious than placebo in heart failure?Implications of ELITE-2.Evaluation of Losartan In The Elderly.Am J Cardiol，2001，87：606-607.
4 Cohn JN，Tognoni G.Valsartan Heart Failure Trial Investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.N Engl J Med，2001，345：1667-1675.
5 Maggioni AP，Anand I，Gottlieb SO，et al.Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors.J Am Coll Cardiol，2002，40：1414-1421.
6 Remme WJ，Swedberg K.Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure.European Society of Cardiology.Guidlines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.Eur Heart J，2001，22：1527-1560.
7 Granger CB，McMurray JJ，Yusuf S，et al.CHARM Investigators and Committees.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors：the CHARM-Alternative trail.Lancet，2003，362：772-776.
8 Baruch L，Anand I，Cohen IS，et al.Augmented short-and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure.Vasodilator Heart Failure Trail(V-HeFT)Study Group.Circulation，1999，99：2658-2664.
9 McKelvie RS，Rouleau JL，White M，et al.Comparative impact of enalapril，candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodeling in patients with congestive heart failure.Eur Heart J，2003，24：1727-1734.
10 Pitt B，Zdnnad F，Remme WJ，et al.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med，1999，341：709-717.
11 McKelvie RS，Yusuf S，Pericak D，et al.Comparison of candesartan.enalapril.and their combination in congestive heart failure：randomized evalution of strategies for left ventricular dysfunction(RESOLVD)pilot study.The RESOLVD Pliot Study Investigators.Circulation，1999，100：1056-1064.
12 Cohn JN，Anand IS，Latini R，et al.Valsartan Heart Failure Trial Investigators Sustained reogction of aldossterone in response to the angiotensin receptor blocker valsartan in patients with sever congestive heart failure：results from the valsartan Heart Failure Trial.Circulation，2003，108：1306-1309.
13 Yusuf S，Pfeffer MA，Swedberg K，et al.CHARM Investigator and Committees.Effects of candsartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction：the CHARM-Presered Trial.Lancet，2003，362：777-781.
(编辑：乔 琪)
作者单位： 102600 北京，北京仁和医院心内科, http://www.100md.com(李家镠，苏伟(综述)，王学东(审校))
1 ACE抑制剂和ARB直接比较(headtohead comparison)
1997年公布的ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共纳入722例65岁以上的老年CHF患者，分为洛沙坦50 mg qd和卡托普利50 mg tid两组，治疗周期48周，旨在评价两种药物的耐受性[1]。结果发现，由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛沙坦组为4.8%，卡托普利组8.7%(相对危险度降低率46%，95%CI 5~69，P=0.035)。鉴于该结果出人意料，研究人员重新设计了ELITE-2(n=3159)，用以前瞻性比较两种治疗方法的所有原因死亡率[2]。结果表明，在长达555天的治疗期内，洛沙坦组的所有原因死亡率为17.7%，卡托普利组15.9%(危险率比1.13，95.7% CI 0.95~1.35，P=0.16)。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但ELITE-2为非劣效性设计。由于在CHF患者中已将ACE抑制剂和安慰剂进行了比较，而ELITE-2又将洛沙坦和ACE抑制剂进行了比较，因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较(imputed placebo analysis)[3]。遗憾的是在该分析中，洛沙坦50 mg qd未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。
2 ARB和ACE抑制剂联合应用
Val-HeFT试验(the valsartan heart failure trial)纳入5010例接受标准化治疗方案的CHF患者(93%应用了ACE抑制剂)，随机加入安慰剂或缬沙坦160 mg bid[4]。结果表明，虽然缬沙坦并未降低死亡率，但却使复合终点(死亡，因心力衰竭恶化需要住院，心力衰竭恶化未住院但需≥4 h静脉用药治疗，或复苏的心脏骤停)的风险显著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的风险下降了27.5%。但亚组分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受ACE抑制剂的极少数患者(7%)[5]；另一种观点认为在ACE抑制剂和β受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此，美国食品和药物管理局(FDA)不推荐CHF患者常规接受三重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB)，但推荐ARB 用于不能耐受ACE抑制剂的患者[6]。
3 不能耐受ACE抑制剂者的安慰剂和ARB比较
CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure：assesment of reduction in mortality and morbidityalternative)试验中，入选了2028例CHF患者，不能耐受ACE抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组[7]。结果发现在坎地沙坦组，因心血管原因或CHF恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受ACE抑制剂的CHF患者，应用ARB可以同样获益。但这种获益程度与ACE抑制剂相当。
4 当前有关ARB的一些临床问题
4.1 CHF患者中ARB是否可以替代ACE抑制剂 如上所述，迄今为止仅有ELITE-2将ACE抑制剂和ARB进行了直接比较，结果表明两者并不等效[2]，其中可能存在ARB剂量不足的因素。综合这一发现和其他考虑，如费用、人们对ACE抑制剂临床应用经验的丰富和深入等，ACE抑制剂仍然是CHF患者优先选用的RAS抑制剂。
4.2 ARB是否可应用于对ACE抑制剂不能耐受的CHF患者 CHARM-Alternative和Val-HeFT试验的研究结果表明，对于不能耐受ACE抑制剂的极少数CHF患者，坎地沙坦和缬沙坦可使其获益，说明ARB是不能耐受ACE抑制剂患者的良好替代选择。患者不能耐受ACE抑制剂的主要临床表现为咳嗽和血管神经性水肿。与ACE抑制剂类似，ARB亦具有诸如低血压和肾功能不全之类的副作用。因此在决定使用ARB之初，应仔细询问患者以前是否是因为这些副作用而不能耐受ACE抑制剂。
4.3 ARB是否可以和ACE抑制剂以及β受体阻滞剂联合应用 CHARM-Added 试验中，共入选2458例CHF患者，超过一半的患者服用了ACE抑制剂和β受体阻滞剂，随机分为安慰剂组和靶剂量32 mg qd的坎地沙坦组，长期随访[4]。结果表明，坎地沙坦组的主要终点、因心血管原因和CHF恶化而住院导致的死亡风险下降了15%。该获益与β受体阻滞剂和ACE抑制剂的基线使用无关。原因可能是神经内分泌激活受到更强抑制的缘故[8]。虽然Val-HeFT试验未能显示出三重疗法(ACE抑制剂，β受体阻滞剂，ARB)的有益效应，但在一项前瞻性研究RESOLVD试验 (the randomized evaluation of strategies of left ventricular dysfunction) 中，三重疗法可以起到最大限度地逆转心室重构的效应[9]。故从以上结果来看，在CHF患者同时使用ACE抑制剂、β受体阻滞剂和ARB是可行的。
4.4 在CHF标准治疗基础上，应该加用ARB还是螺内酯 RALES试验(the randomized aldactone evaluation study)入选了1663例CHF患者，结果表明螺内酯可以降低严重CHF患者的死亡率达30%[10]。RALES试验中94%的患者服用了ACE抑制剂，仅10.5%的患者服用了β受体阻滞剂。因而从患者的严重程度和β受体阻滞剂使用的角度看，RALES与CHARM-Added以及Val-HeFT不同，难以进行比较。虽然螺内酯在轻度CHF患者中的有益作用尚未得到证实，但RALES试验的结果强烈提示在严重的CHF患者，应该使用螺内酯。鉴于CHF患者的三重治疗可行，那么目前亟待回答的一个问题是，CHF患者实施四重治疗(ACE抑制剂、β受体阻滞剂、螺内酯，ARB)是否既安全又有效？由于即使同时应用了ACE抑制剂和ARB，仍然可能存在醛固酮逃逸现象，从理论上讲可以再加用醛固酮拮抗剂，以获得对RAS的彻底抑制[11，12]。CHARM-Added试验中，有17%的患者服用了螺内酯，坎地沙坦的有益效应未因螺内酯的使用而改变，为CHF患者四重治疗提供了强有力的证据。不足之处是与单用ACE抑制剂相比，四重治疗有更多的高钾血症发生。因而当CHF患者四重治疗时，监测血液生化学改变尤为重要。
4.5 无症状性CHF患者ARB的作用如何 ARB在此类易被忽略的CHF患者中的作用还不得而知，亦无证据支持在此类患者中使用ARB。CHARM-Preserved试验中，坎地沙坦在无症状性CHF患者未能使试验的主要终点显著性减少[13]。PRESERVE(the irbesartan in heart failure with preserved systolic function)试验为安慰剂对照研究，旨在评估伊贝沙坦300 mg qd在此类CHF患者中的作用，结果尚未公布。
5 结论
RAS激活是CHF病理和病理生理学的关键过程。新近完成的一些临床试验清楚地表明，CHF患者足量使用ARB(缬沙坦160 mg bid或坎地沙坦32 mg qd)，可以显著降低心血管事件的死亡率和病死率。特别是当ACE抑制剂不能耐受时，ARB的此种效应更为明显，甚至与ACE抑制剂相当。ARB的出现为在ACE抑制剂和(或)β受体阻滞剂基础上进一步降低CHF患者死亡或心血管事件的风险提供了更大的可能性。CHF患者四重治疗方案的安全性和有效性还需进一步证实。此外，当前还亟须设计更完善的大规模临床试验来验证RAS完全阻滞(ACE抑制剂、ARB、螺内酯)在降低CHF患者死亡率和病死率方面的有益作用。
[参考文献]
1 Pitt B，Segal R，Martinez FA，et al.Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study，ELITE).Lancet，1997，347：747-752.
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3 Berry C，Norrie J，McMurray JJ.Are angiotensin II receptor blockers more efficacious than placebo in heart failure?Implications of ELITE-2.Evaluation of Losartan In The Elderly.Am J Cardiol，2001，87：606-607.
4 Cohn JN，Tognoni G.Valsartan Heart Failure Trial Investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.N Engl J Med，2001，345：1667-1675.
5 Maggioni AP，Anand I，Gottlieb SO，et al.Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors.J Am Coll Cardiol，2002，40：1414-1421.
6 Remme WJ，Swedberg K.Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure.European Society of Cardiology.Guidlines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.Eur Heart J，2001，22：1527-1560.
7 Granger CB，McMurray JJ，Yusuf S，et al.CHARM Investigators and Committees.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors：the CHARM-Alternative trail.Lancet，2003，362：772-776.
8 Baruch L，Anand I，Cohen IS，et al.Augmented short-and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure.Vasodilator Heart Failure Trail(V-HeFT)Study Group.Circulation，1999，99：2658-2664.
9 McKelvie RS，Rouleau JL，White M，et al.Comparative impact of enalapril，candesartan or metoprolol alone or in combination on ventricular remodeling in patients with congestive heart failure.Eur Heart J，2003，24：1727-1734.
10 Pitt B，Zdnnad F，Remme WJ，et al.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators.N Engl J Med，1999，341：709-717.
11 McKelvie RS，Yusuf S，Pericak D，et al.Comparison of candesartan.enalapril.and their combination in congestive heart failure：randomized evalution of strategies for left ventricular dysfunction(RESOLVD)pilot study.The RESOLVD Pliot Study Investigators.Circulation，1999，100：1056-1064.
12 Cohn JN，Anand IS，Latini R，et al.Valsartan Heart Failure Trial Investigators Sustained reogction of aldossterone in response to the angiotensin receptor blocker valsartan in patients with sever congestive heart failure：results from the valsartan Heart Failure Trial.Circulation，2003，108：1306-1309.
13 Yusuf S，Pfeffer MA，Swedberg K，et al.CHARM Investigator and Committees.Effects of candsartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction：the CHARM-Presered Trial.Lancet，2003，362：777-781.
(编辑：乔 琪)
作者单位： 102600 北京，北京仁和医院心内科, http://www.100md.com(李家镠，苏伟(综述)，王学东(审校))