作者：耿宝琴(浙江大学医学院药理教研室, 浙江杭州310006)

    关键词: 肿瘤; 分子靶向药物; 抗肿瘤药中图分类号: R 73053

    文献标识码:A 文章编号: 100121692 (2004) 0520367203

    恶性肿瘤严重危害人类健康, 虽可通过手术、化疗、放疗等进行综合治疗, 但治愈率仍低。目前国内外已研究的抗肿瘤药众多, 临床常用的亦不下60 多种, 但疗效不够高, 毒副反应大, 继续寻找高效低毒的药物, 仍是研究热点。由于分子生物学的发展, 人们对癌症的发生、发展的分子水平机制有了进一步认识, 发现了一些与该过程有关的蛋白分子, 从而以它们为靶点, 研制出一些化合物, 称分子靶向抗肿瘤药, 其中主要包括一些小分子化合物和单克隆抗体。它们与传统的细胞毒抗肿瘤药不同, 是特异地作用于与肿瘤发生、扩散、转移相关的蛋白小分子, 抑制肿瘤细胞增殖, 而不是直接杀死瘤细胞。同时该类药临床用量远低于人体最大耐受量(M TD), 故毒性较低, 而标准化疗药大多以M TD 作为药物效应的终点, 毒性大。

    目前研究的攻击肿瘤靶点有多方面, 主要有肿瘤细胞表面的靶点(抗原或抗体), 如细胞膜分化相关抗原(CD 20, CD 22, CD 33, CD 52, CD 117 等), 细胞信号转导分子如表皮生长因子及其受体和血管内皮生长因子及其受体上的酪氨酸激酶, 以及法尼基转移酶, 基质金属蛋白酶等。其中较成熟的是作用于细胞表面靶点的单克隆抗体和细胞信号转导分子抑制剂。在细胞信号转导过程中, 蛋白酪氨酸激酶十分重 要, 它可催化A T P 上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化, 导致传导支路的活化, 影响细胞生长、增殖和分化, 而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50% 的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性, 它们的异常表达将导致肿瘤的发生, 此外, 该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。因此将其作为靶点开发一些抗肿瘤药成为目前研究热点。

    分子靶向抗肿瘤药的研制很广泛, 但已进入临床的为数不多, 简述如下。

    1 甲磺酸伊马替尼( Imatin ib m esylate, STI-571, Glivec, 格列卫)

    为口服靶向小分子药, 结构为C30H 35N 7SO 4, 能特异地抑制细胞表面上皮生长因子受体(EGFR) 中酪氨酸激酶的活性而发挥抗肿瘤作用。约有95% 的慢性髓细胞性白血病(CM L ) 病人体内有一种异常的“ 费城染色体”, 它是9 号和22 号染色体长臂末端易位形成, 从而有BCR 2ABL 融合蛋白的表达, 其翻译产物酪氨酸激酶P210, 活性异常高 ......